Neoral 25mg, 100mg Cyclosporine Použití, vedlejší účinky a dávkování. Cena v internetové lékárně. Generické léky bez předpisu.

Co je Neoral 25 mg a jak se používá?

Neoral 25 mg je lék na předpis používaný jako profylaxe k prevenci odmítnutí orgánu po transplantaci ak léčbě příznaků revmatoidní artritidy a psoriázy. Neoral lze užívat samostatně nebo s jinými léky.

Neoral patří do třídy léků nazývaných DMARDs, imunomodulátory; Imunosupresiva; Inhibitory kalcineurinu.

Není známo, zda je přípravek Neoral 25 mg bezpečný a účinný u dětí.

Jaké jsou možné vedlejší účinky přípravku Neoral?

Neoral může způsobit závažné nežádoucí účinky včetně:

• kopřivka,
• potíže s dýcháním,
• otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla,
• problémy s řečí, myšlením, zrakem nebo pohybem svalů,
• záchvat,
• těžká bolest hlavy,
• rozmazané vidění,
• bušení do krku nebo uší,
• bledá kůže,
• snadná tvorba modřin,
• neobvyklé krvácení,
• nevolnost,
• slabost,
• štiplavý pocit,
• bolest na hrudi,
• nepravidelný srdeční tep,
• ztráta pohybu,
• malé nebo žádné močení,
• otoky nohou nebo kotníků,
• cítit se unaveně,
• dušnost,
• ztráta chuti k jídlu,
• bolest žaludku (pravá horní strana),
• zežloutnutí kůže nebo očí,
• horečka,
• zimnice,
• příznaky chřipky,
• vředy v ústech,
• kožní vředy,
• bolest v krku a
• kašel

Pokud máte některý z výše uvedených příznaků, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Mezi nejčastější vedlejší účinky přípravku Neoral patří:

• třes nebo třes,
• akné,
• zvýšený růst chloupků na obličeji nebo na těle,
• zvýšený krevní tlak,
• nevolnost,
• průjem a
• oteklé nebo bolestivé dásně

Informujte lékaře, pokud máte jakýkoli nežádoucí účinek, který vás obtěžuje nebo který neustupuje.

To nejsou všechny možné vedlejší účinky přípravku Neoral. Pro více informací se zeptejte svého lékaře nebo lékárníka.

Zavolejte svého lékaře o radu ohledně nežádoucích účinků. Nežádoucí účinky můžete hlásit úřadu FDA na čísle 1-800-FDA-1088.

POPIS

Neoral® je perorální formulace cyklosporinu, která okamžitě tvoří mikroemulzi ve vodném prostředí.

Cyklosporin, účinná látka přípravku Neoral®, je cyklické polypeptidové imunosupresivní činidlo sestávající z 11 aminokyselin. Je produkován jako metabolit houbou druhu Beauveria nivea.

Chemicky je cyklosporin označen jako [R-[R*,R*-(E)]]-cyklický-(L-alanyl-D-alanyl-N-methyl-L-leucylN-methyl-L-leucyl-N-methyl -L-valyl-3-hydroxy-N,4-dimethyl-L-2-amino-6-oktenoyl-L-a-aminobutyryl-N-methylglycyl-N-methyl-L-leucyl-L-valyl-N-methyl -L-leucyl).

Neoral® měkké želatinové kapsle (cyklosporinové kapsle, USP) MODIFIED jsou dostupné v síle 25 mg a 100 mg.

Každá 25mg tobolka obsahuje:

cyklosporin………………………………25 mg alkoholu, USP dehydrovaný................................11,9 % v/v (9,5 % hm./obj.)

Každá 100mg tobolka obsahuje:

cyklosporin…………………………………...100 mg alkoholu, USP dehydratovaný............................11.9 % v/v (9,5 % hm./obj.)

Neaktivní ingredience: Kukuřičný olej-mono-di-triglyceridy, polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej NF, DL-αtokoferol USP, želatina NF, glycerol, černý oxid železa, propylenglykol USP, oxid titaničitý USP, karmín a další složky.

Neoral® Oral Solution (cyklosporinový perorální roztok, USP) MODIFIED je dostupný v 50ml lahvičkách.

Každý ml obsahuje:

cyklosporin…………………..................100 mg/ml alkoholu, USP dehydratovaný................ ...........11,9 % v/v (9,5 % hm./obj.)

Neaktivní ingredience: Kukuřičný olej-mono-di-triglyceridy, polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej NF, DL-α tokoferol USP, propylenglykol USP.

Chemická struktura cyklosporinu (také známého jako cyklosporin A) je:

INDIKACE

Transplantace ledvin, jater a srdce

Neoral 25 mg je indikován k profylaxi orgánové rejekce u alogenních transplantací ledvin, jater a srdce. Neoral 100 mg byl použit v kombinaci s azathioprinem a kortikosteroidy.

Revmatoidní artritida

Neoral je indikován k léčbě pacientů se závažnou aktivní revmatoidní artritidou, u kterých onemocnění adekvátně nereagovalo na methotrexát. Neoral lze použít v kombinaci s methotrexátem u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří adekvátně nereagují na samotný methotrexát.

Psoriáza

Neoral je indikován k léčbě dospělých, imunokompromitovaných pacientů s těžkou (tj. rozsáhlou a/nebo invalidizující), vzdorovitou, ložiskovou psoriázou, kteří nereagovali na alespoň jednu systémovou léčbu (např. PUVA, retinoidy nebo methotrexát) nebo pacientů, u kterých jsou jiné systémové terapie kontraindikovány nebo je nelze tolerovat.

I když k rebound fenoménu dochází jen zřídka, u většiny pacientů dojde při léčbě přípravkem Neoral 100 mg stejně jako u jiných terapií po ukončení léčby k relapsu.

DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ

Neoral 25mg měkké želatinové kapsle (cyklosporinové kapsle, USP) MODIFIED a Neoral perorální roztok (cyklosporinový perorální roztok, USP) MODIFIE D

Neoral má zvýšenou biologickou dostupnost ve srovnání s Sandimmune. Neoral 25 mg a Sandimmune nejsou bioekvivalentní a nelze je bez dohledu lékaře používat zaměnitelně.

Denní dávka přípravku Neoral 100 mg by měla být vždy podávána ve dvou dílčích dávkách (BID). Doporučuje se, aby byl Neoral podáván v konzistentním rozvrhu s ohledem na denní dobu a vztah k jídlu. Grapefruit a grapefruitová šťáva ovlivňují metabolismus a zvyšují koncentraci cyklosporinu v krvi, a proto je třeba se jim vyhnout.

Specifické populace

Renální poškození při transplantaci ledvin, jater a srdce

Cyklosporin podléhá minimální renální eliminaci a nezdá se, že by jeho farmakokinetika byla významně změněna u pacientů s terminálním onemocněním ledvin, kteří jsou rutinně léčeni hemodialýzou (viz KLINICKÁ FARMAKOLOGIE ). Nicméně vzhledem k jeho nefrotoxickému potenciálu (viz VAROVÁNÍ ), doporučuje se pečlivé sledování funkce ledvin; Pokud je to indikováno, dávka cyklosporinu by měla být snížena (viz VAROVÁNÍ a OPATŘENÍ ).

Renální poškození u revmatoidní artritidy a psoriázy

Pacienti s poruchou funkce ledvin by neměli dostávat cyklosporin (viz KONTRAINDIKACE , VAROVÁNÍ a OPATŘENÍ ).

Poškození jater

Clearance cyklosporinu může být významně snížena u pacientů se závažným onemocněním jater (viz KLINICKÁ FARMAKOLOGIE ). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné snížit dávku, aby se koncentrace v krvi udržela v doporučeném cílovém rozmezí (viz VAROVÁNÍ a OPATŘENÍ ).

Nově transplantovaní pacienti

Počáteční perorální dávka přípravku Neoral 25 mg může být podána 4 až 12 hodin před transplantací nebo může být podána po operaci. Počáteční dávka přípravku Neoral 25 mg se liší v závislosti na transplantovaném orgánu a dalších imunosupresivních látkách zahrnutých v imunosupresivním protokolu. U nově transplantovaných pacientů je počáteční perorální dávka přípravku Neoral stejná jako počáteční perorální dávka přípravku Sandimmune. Doporučené počáteční dávky jsou dostupné z výsledků průzkumu z roku 1994 o použití Sandimmune v transplantačních centrech v USA. Průměrné ± SD počáteční dávky byly 9 ± 3 mg/kg/den u pacientů po transplantaci ledvin (75 center), 8 ± 4 mg/kg/den u pacientů po transplantaci jater (30 center) a 7 ± 3 mg/kg/den pro pacienty po transplantaci srdce (24 center). Celkové denní dávky byly rozděleny do dvou stejných denních dávek. Dávka přípravku Neoral se následně upraví tak, aby bylo dosaženo předem definované koncentrace cyklosporinu v krvi (viz Monitorování krevní koncentrace u pacientů po transplantaci níže). Pokud se použijí minimální koncentrace cyklosporinu v krvi, je cílové rozmezí pro Neoral 100 mg stejné jako pro Sandimmune. Použití stejného cílového rozmezí minimální koncentrace pro Neoral 100 mg jako pro Sandimmune má za následek větší expozici cyklosporinu, když je podáván Neoral (viz Farmakokinetika, Absorpce ). Dávkování by mělo být titrováno na základě klinického hodnocení rejekce a snášenlivosti. Jako udržovací léčba mohou být dostatečné nižší dávky přípravku Neoral 100 mg.

Zpočátku se doporučuje doplňková léčba adrenálními kortikosteroidy. Zdá se, že různé zužující se schémata dávkování prednisonu dosahují podobných výsledků. Reprezentativní dávkovací schéma založené na hmotnosti pacienta začalo s 2,0 mg/kg/den po dobu prvních 4 dnů se snižovalo na 1,0 mg/kg/den o 1 týden, 0,6 mg/kg/den o 2 týdny, 0,3 mg/kg/den po 1 měsíci a 0,15 mg/kg/den po 2 měsících a poté jako udržovací dávka. Dávky steroidů mohou být dále snižovány na individuálním základě v závislosti na stavu pacienta a funkci štěpu. Úprava dávkování prednisonu musí být provedena podle klinické situace.

Přeměna z Sandimmune na Neoral 25 mg u pacientů po transplantaci

pacientů po transplantaci, u kterých se uvažuje o přechodu na přípravek Neoral ze Sandimmune, by měla být léčba přípravkem Neoral zahájena stejnou denní dávkou, která byla dříve používána u přípravku Sandimmune (převod dávky 1:1). Dávka přípravku Neoral by měla být následně upravena tak, aby bylo dosaženo minimální koncentrace cyklosporinu v krvi před konverzí. Použití stejného cílového rozmezí minimální koncentrace pro Neoral 100 mg jako pro Sandimmune má za následek větší expozici cyklosporinu, když je podáván Neoral (viz Farmakokinetika, Absorpce ). Pacienti s podezřením na špatnou absorpci přípravku Sandimmune vyžadují různé strategie dávkování (viz Pacienti po transplantaci se špatnou absorpcí Sandimmune, níže). U některých pacientů je zvýšení minimální koncentrace v krvi výraznější a může mít klinický význam.

Dokud koncentrace cyklosporinu v krvi nedosáhne hodnoty před konverzí, důrazně se doporučuje monitorovat minimální koncentraci cyklosporinu v krvi každé 4 až 7 dní po konverzi na Neoral Kromě toho by měly být během prvních dvou měsíců po konverzi každé dva týdny monitorovány klinické bezpečnostní parametry, jako je sérový kreatinin a krevní tlak. Pokud jsou minimální koncentrace v krvi mimo požadované rozmezí a/nebo pokud se parametry klinické bezpečnosti zhorší, musí být dávkování přípravku Neoral 100 mg odpovídajícím způsobem upraveno.

Pacienti po transplantaci se špatnou absorpcí Sandimmune

Pacienti s nižšími než očekávanými minimálními koncentracemi cyklosporinu v krvi ve vztahu k perorální dávce přípravku Sandimmune mohou mít špatnou nebo nekonzistentní absorpci cyklosporinu ze přípravku Sandimmune. Po převedení na Neoral mívají pacienti vyšší koncentrace cyklosporinu. Vzhledem ke zvýšení biologické dostupnosti cyklosporinu po konverzi na Neoral může minimální koncentrace cyklosporinu v krvi překročit cílové rozmezí. Zvláštní opatrnosti je třeba při převádění pacientů na přípravek Neoral 100 mg v dávkách vyšších než 10 mg/kg/den. Dávka přípravku Neoral by měla být titrována individuálně na základě minimálních koncentrací cyklosporinu, snášenlivosti a klinické odpovědi. U této populace by měla být minimální koncentrace cyklosporinu v krvi měřena častěji, alespoň dvakrát týdně (denně, pokud počáteční dávka překročí 10 mg/kg/den), dokud se koncentrace nestabilizuje v požadovaném rozmezí.

Revmatoidní artritida

Počáteční dávka přípravku Neoral je 2,5 mg/kg/den, užívá se dvakrát denně jako rozdělená (BID) perorální dávka. Salicyláty, NSAID a perorální kortikosteroidy mohou pokračovat (viz VAROVÁNÍ a OPATŘENÍ , DROGOVÉ INTERAKCE ). Nástup účinku obvykle nastává mezi 4. a 8. týdnem. Pokud je pozorován nedostatečný klinický přínos a snášenlivost je dobrá (včetně sérového kreatininu nižšího než 30 % nad výchozí hodnotou), lze dávku zvýšit o 0,5 až 0,75 mg/kg/den po 8 týdnech a znovu po 12 týdnech na maximum 4 mg /kg/den. Pokud po 16 týdnech léčby není pozorován žádný přínos, měla by být léčba přípravkem Neoral 25 mg přerušena.

Snížení dávky o 25 % až 50 % by mělo být provedeno kdykoli, aby se kontrolovaly nežádoucí účinky, např. hypertenze zvýšení sérového kreatininu (30 % nad hladinou pacienta před léčbou) nebo klinicky významné laboratorní abnormality (viz VAROVÁNÍ a OPATŘENÍ ).

Pokud snížení dávky není účinné při kontrole abnormalit nebo pokud je nežádoucí účinek nebo abnormalita závažná, je třeba léčbu přípravkem Neoral 25 mg přerušit. Pokud je přípravek Neoral 25 mg kombinován s doporučenou dávkou methotrexátu, je třeba použít stejnou počáteční dávku a dávkovací rozmezí. Většina pacientů může být léčena přípravkem Neoral 25 mg v dávkách 3 mg/kg/den nebo nižších v kombinaci s dávkami methotrexátu až 15 mg/týden (viz KLINICKÁ FARMAKOLOGIE , Klinické testy ).

Údaje o dlouhodobé léčbě jsou omezené. Recidiva aktivity revmatoidní artritidy je obecně patrná do 4 týdnů po vysazení cyklosporinu.

Psoriáza

Počáteční dávka přípravku Neoral 100 mg by měla být 2,5 mg/kg/den. Neoral by se měl užívat dvakrát denně jako rozdělená (1,25 mg/kg BID) perorální dávka. Pacienti by měli být udržováni v této dávce po dobu nejméně 4 týdnů, s výjimkou nežádoucích účinků. Pokud do té doby nedojde u pacientů k významnému klinickému zlepšení, měla by být pacientovi dávka zvyšována ve 2týdenních intervalech. Na základě odpovědi pacienta je třeba zvýšit dávku přibližně o 0,5 mg/kg/den na maximum 4,0 mg/kg/den.

Snížení dávky o 25 % až 50 % by mělo být provedeno kdykoli ke kontrole nežádoucích účinků, např. hypertenze, zvýšení sérového kreatininu (≥ 25 % nad hladinou pacienta před léčbou) nebo klinicky významných laboratorních abnormalit. Pokud snížení dávky není účinné při kontrole abnormalit nebo pokud je nežádoucí účinek nebo abnormalita závažná, měla by být léčba přípravkem Neoral 25 mg přerušena (viz Speciální monitorování pacientů s psoriázou ).

Pacienti obecně vykazují určité zlepšení klinických projevů psoriázy během 2 týdnů. Dosažení uspokojivé kontroly a stabilizace onemocnění může trvat 12 až 16 týdnů. Výsledky klinické studie s titrací dávky přípravku Neoral 25 mg ukazují, že zlepšení psoriázy o 75 % nebo více (na základě PASI) bylo dosaženo u 51 % pacientů po 8 týdnech a u 79 % pacientů po 16 týdnech. Léčba by měla být přerušena, pokud nelze dosáhnout uspokojivé odpovědi po 6 týdnech při dávce 4 mg/kg/den nebo maximální tolerované dávce pacientem. Jakmile je pacient dostatečně kontrolován a zdá se být stabilní, dávka přípravku Neoral 25 mg by měla být snížena a pacient léčen nejnižší dávkou, která zachovává adekvátní odpověď (nemusí to být nutně úplné vyléčení pacienta). V klinických studiích byly dávky cyklosporinu na spodní hranici doporučeného dávkovacího rozmezí účinné pro udržení uspokojivé odpovědi u 60 % pacientů. Stejně účinné mohou být také dávky nižší než 2,5 mg/kg/den.

Po ukončení léčby cyklosporinem dojde k relapsu přibližně za 6 týdnů (50 % pacientů) až 16 týdnů (75 % pacientů). U většiny pacientů po ukončení léčby cyklosporinem nedochází k rebound fenoménu. Bylo hlášeno 13 případů transformace chronické ložiskové psoriázy na závažnější formy psoriázy. Jednalo se o 9 případů pustulózní a 4 případy erytrodermické psoriázy. Dlouhodobé zkušenosti s přípravkem Neoral u pacientů s psoriázou jsou omezené a nepřetržitá léčba po delší období delší než jeden rok se nedoporučuje. Při dlouhodobé léčbě pacientů s tímto celoživotním onemocněním je třeba zvážit střídání s jinými formami léčby.

Neoral 25 mg perorální roztok (cyklosporinový perorální roztok, USP) MODIFIKOVANÝ - Doporučení pro podávání

Aby byl přípravek Neoral 25 mg perorální roztok (cyklosporinový perorální roztok, USP) chutnější, měl by být zředěn pomerančovým nebo jablečným džusem při pokojové teplotě. Pacienti by se měli vyvarovat časté výměny ředidel. Grapefruitová šťáva ovlivňuje metabolismus cyklosporinu a je třeba se jí vyhnout. Kombinace roztoku Neoral s mlékem může být nechutná. Vliv mléka na biologickou dostupnost cyklosporinu při podávání jako Neoral 100 mg perorální roztok nebyl hodnocen.

Odeberte předepsané množství přípravku Neoral 25 mg perorální roztok (cyklosporinový perorální roztok, USP) MODIFIKOVANÝ z nádobky pomocí dodané dávkovací stříkačky po odstranění ochranného krytu a přeneste roztok do sklenice pomerančové nebo jablečné šťávy. Dobře promíchejte a vypijte najednou. Před pitím nenechte zředěný perorální roztok stát. Použijte skleněnou nádobu (ne plastovou). Opláchněte sklenici větším množstvím ředidla, abyste zajistili spotřebu celé dávky. Po použití osušte vnější stranu dávkovací stříkačky čistým ručníkem a nasaďte ochranný kryt. Dávkovací stříkačku neoplachujte vodou ani jinými čisticími prostředky. Vyžaduje-li stříkačka čištění, musí být před dalším použitím zcela suchá.

Monitorování koncentrace krve u pacientů po transplantaci

Transplantační centra zjistila, že monitorování koncentrace cyklosporinu v krvi je nezbytnou součástí léčby pacientů. Pro analýzu koncentrace v krvi je důležitý typ použitého testu, transplantovaný orgán a další podávaná imunosupresivní činidla. I když nebyl stanoven žádný pevný vztah, monitorování koncentrace v krvi může pomoci při klinickém hodnocení odmítnutí a toxicity, úpravách dávky a hodnocení kompliance.

měření koncentrací cyklosporinu v krvi byly použity různé testy. Starší studie používající nespecifický test často uváděly koncentrace, které byly zhruba dvojnásobné oproti specifickým testům. Porovnání mezi koncentracemi v publikované literatuře a koncentrací jednotlivých pacientů pomocí současných testů musí být proto provedeno s podrobnou znalostí použitých testovacích metod. Aktuální výsledky testů také nejsou zaměnitelné a jejich použití by se mělo řídit jejich schváleným značením. Diskuse o různých testovacích metodách je obsažena v Annals of Clinical Biochemistry 1994; 31: 420-446. I když je k dispozici několik testů a testovacích matric, existuje konsenzus, že testy specifické pro mateřskou sloučeninu nejlépe korelují s klinickými událostmi. Z nich je standardní referencí HPLC, ale monoklonální protilátky RIA a monoklonální protilátka FPIA nabízejí citlivost, reprodukovatelnost a pohodlí. Většina lékařů zakládá své sledování na minimálních koncentracích cyklosporinu. Applied Pharmacokinetics, Principles of Therapeutic Drug Monitoring (1992) obsahuje širokou diskusi o farmakokinetice cyklosporinu a technikách monitorování léčiv. Monitorování koncentrace v krvi nenahrazuje monitorování renálních funkcí nebo tkáňové biopsie.

JAK DODÁVÁNO

Měkké želatinové kapsle Neoral® (Cyklosporinové kapsle, USP) UPRAVENÉ

25 mg

Oválný, modrošedý s červeným potiskem, „Neoral“ nad „25 mg“.

Balení po 30 jednodávkových blistrech ( NDC 0078-0246-15).

100 mg

Podlouhlé, modrošedé s červeným potiskem, „NEORAL“ nad „100 mg“.

Balení po 30 jednodávkových blistrech ( NDC 0078-0248-15).

Skladovat a vydávat

V původním jednodávkovém obalu při kontrolované pokojové teplotě 68°F až 77°F (20°C až 25°C).

Neoral® Oral Solution (Cyclosporine Oral Solution, USP) MODIFIKOVANÝ

Čirá žlutá kapalina dodávaná v 50ml lahvičkách obsahujících 100 mg/ml ( NDC 0078-0274-22).

Skladovat a vydávat

původním obalu při kontrolované pokojové teplotě 68°F až 77°F (20° až 25°C). Neuchovávejte v chladničce. Po otevření musí být obsah spotřebován do dvou měsíců. Při teplotách pod 68°F (20°C) může roztok gelovatět; může také dojít k lehkému vyvločkování nebo tvorbě lehkého sedimentu. Nemá to žádný vliv na výkon produktu nebo dávkování pomocí dodané stříkačky. Chcete-li tyto změny zvrátit, nechte je zahřát na pokojovou teplotu 77 °F (25 °C).

Neoral® měkké želatinové kapsle (cyklosporinové kapsle, USP) UPRAVENÉ

Neoral® perorální roztok (cyklosporinový perorální roztok, USP) MODIFIKOVANÝ

Distribuce: Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey 07936. Revize června 2021.

VEDLEJŠÍ EFEKTY

Transplantace ledvin, jater a srdce

Hlavní nežádoucí účinky léčby cyklosporinem jsou renální dysfunkce, třes, hirsutismus, hypertenze a hyperplazie dásní.

Hypertenze

Hypertenze, která je obvykle mírná až středně závažná, se může objevit přibližně u 50 % pacientů po transplantaci ledviny au většiny pacientů po transplantaci srdce.

Glomerulární kapilární trombóza

Glomerulární kapilární trombóza byla nalezena u pacientů léčených cyklosporinem a může progredovat do selhání štěpu. Patologické změny se podobaly změnám pozorovaným u hemolyticko-uremického syndromu a zahrnovaly trombózu renální mikrovaskulatury s tromby trombocytů a fibrinu uzavírající glomerulární kapiláry a aferentní arterioly, mikroangiopatickou hemolytickou anemii, trombocytopenii a sníženou funkci ledvin. Podobné nálezy byly pozorovány, když byla po transplantaci použita jiná imunosupresiva.

Hypomagnezémie

Hypomagnezémie byla hlášena u některých, ale ne u všech pacientů, u kterých se během léčby cyklosporinem projevovaly křeče. Ačkoli studie deplece hořčíku u zdravých jedinců naznačují, že hypomagnezémie je spojena s neurologickými poruchami, zdá se, že s neurologickými projevy toxicity cyklosporinu souvisí více faktorů, včetně hypertenze, vysokých dávek methylprednisolonu, hypocholesterolémie a nefrotoxicity spojené s vysokými plazmatickými koncentracemi cyklosporinu.

DROGOVÉ INTERAKCE

Účinek léčiv a dalších látek na farmakokinetiku a/nebo bezpečnost cyklosporinu

Všechna jednotlivá léčiva citovaná níže jsou dobře zdůvodněna pro interakci s cyklosporinem. Kromě toho může současné užívání NSAID s cyklosporinem, zejména při dehydrataci, potencovat renální dysfunkci. Opatrnosti je třeba při užívání jiných léků, o kterých je známo, že zhoršují funkci ledvin (viz VAROVÁNÍ , Nefrotoxicita ).

Léky, které mohou potencovat renální dysfunkci

Při současném užívání léku, který může vykazovat aditivní nebo synergické poškození ledvin s cyklosporinem, je třeba pečlivě sledovat renální funkce (zejména sérový kreatinin). Pokud dojde k významnému poškození funkce ledvin, je třeba snížit dávkování současně podávaného léku nebo zvážit alternativní léčbu.

Cyklosporin je rozsáhle metabolizován izoenzymy CYP 3A, zejména CYP3A4, a je substrátem efluxního transportéru P-glykoproteinu pro více léčiv. Je známo, že různá činidla buď zvyšují nebo snižují koncentrace cyklosporinu v plazmě nebo v plné krvi, obvykle inhibicí nebo indukcí CYP3A4 nebo transportéru P-glykoproteinu nebo obojího. Je třeba se vyhnout sloučeninám, které snižují absorpci cyklosporinu, jako je orlistat. Vhodná úprava dávkování přípravku Neoral 100 mg k dosažení požadovaných koncentrací cyklosporinu je nezbytná, pokud se současně užívají léky, které významně mění koncentrace cyklosporinu (viz B Monitorování koncentrace zátěže ).

1. Léky, které zvyšují koncentrace cyklosporinu

Inhibitory HIV proteázy

O inhibitorech HIV proteázy (např. indinavir, nelfinavir, ritonavir a saquinavir) je známo, že inhibují cytochrom P-450 3A, a proto by mohly potenciálně zvýšit koncentrace cyklosporinu, avšak nejsou k dispozici žádné formální studie interakce. Při současném podávání těchto léků je třeba postupovat opatrně.

Grepový džus

Grapefruit a grapefruitová šťáva ovlivňují metabolismus a zvyšují koncentraci cyklosporinu v krvi, a proto je třeba se jim vyhnout.

2. Léky/potravinové doplňky, které snižují koncentrace cyklosporinu

Bosentan

Současné podávání bosentanu (250 až 1 000 mg každých 12 hodin na základě snášenlivosti) a cyklosporinu (300 mg každých 12 hodin po dobu 2 dnů, poté dávkování k dosažení Cmax 200 až 250 ng/ml) po dobu 7 dnů u zdravých jedinců vedlo ke snížení průměrná AUC, Cmax a minimální koncentrace cyklosporinu normalizovaná na dávku přibližně 50 %, 30 % a 60 %, v tomto pořadí, ve srovnání s podáváním samotného cyklosporinu (viz Vliv cyklosporinu na farmakokinetiku a/nebo bezpečnost jiných léků nebo činidel ). Je třeba se vyhnout současnému podávání cyklosporinu s bosentanem.

Boceprevir

Současné podávání bocepreviru (800 mg třikrát denně po dobu 7 dnů) a cyklosporinu (100 mg jednotlivá dávka) zdravým subjektům vedlo ke zvýšení průměrné AUC a Cmax cyklosporinu přibližně 2,7krát a 2krát ve srovnání s cyklosporinem byl dán sám.

Telaprevir

Současné podávání telapreviru (750 mg každých 8 hodin po dobu 11 dnů) s cyklosporinem (10 mg v den 8) zdravým subjektům vedlo ke zvýšení průměrné AUC normalizované na dávku přibližně 4,5krát a Cmax cyklosporinu 1,3krát, v uvedeném pořadí, ve srovnání s tím, kdy byl cyklosporin (jednorázová dávka 100 mg) podáván samostatně.

Třezalka tečkovaná

Byly hlášeny závažné lékové interakce mezi cyklosporinem a rostlinným doplňkem stravy Třezalka tečkovaná. Bylo hlášeno, že tato interakce vede k výraznému snížení krevních koncentrací cyklosporinu, což vede k subterapeutickým hladinám, odmítnutí transplantovaných orgánů a ztrátě štěpu.

rifabutin

Je známo, že rifabutin zvyšuje metabolismus jiných léků metabolizovaných systémem cytochromu P-450. Interakce mezi rifabutinem a cyklosporinem nebyla studována. Při současném podávání těchto dvou léků je třeba postupovat opatrně.

Vliv cyklosporinu na farmakokinetiku a/nebo bezpečnost jiných léků nebo činidel

Cyklosporin je inhibitorem CYP3A4 a mnohočetných efluxních transportérů léčiv (např. P-glykoprotein) a může zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A4, P-glykoproteinu nebo organických aniontových transportních proteinů.

Cyklosporin může snižovat clearance digoxinu, kolchicinu, prednisolonu, inhibitorů HMG-CoA reduktázy (statinů) a aliskirenu, bosentanu, dabigatranu, repaglinidu, NSAID, sirolimu, etoposidu a dalších léků.

Další informace a konkrétní doporučení naleznete v úplné informaci o předepisování druhého léku. Rozhodnutí o společném podávání cyklosporinu s jinými léky nebo látkami by měl učinit poskytovatel zdravotní péče po pečlivém zvážení přínosů a rizik.

Digoxin

U několika pacientů užívajících digoxin byla pozorována závažná digitalisová toxicita během několika dní po zahájení léčby cyklosporinem. Pokud se digoxin používá současně s cyklosporinem, je třeba monitorovat sérové koncentrace digoxinu.

kolchicin

Existují zprávy o potenciálu cyklosporinu zvýšit toxické účinky kolchicinu, jako je myopatie a neuropatie, zejména u pacientů s renální dysfunkcí. Současné podávání cyklosporinu a kolchicinu vede k významnému zvýšení plazmatických koncentrací kolchicinu. Pokud se kolchicin užívá současně s cyklosporinem, doporučuje se snížit dávku kolchicinu.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)

Literární a postmarketingové případy myotoxicity, včetně svalové bolesti a slabosti, myositidy a rhabdomyolýzy, byly hlášeny při současném podávání cyklosporinu s lovastatinem, simvastatinem, atorvastatinem, pravastatinem a vzácně fluvastatinem. Při současném podávání s cyklosporinem by měla být dávka těchto statinů snížena podle doporučení na etiketě. Léčba statiny musí být dočasně pozastavena nebo přerušena u pacientů se známkami a příznaky myopatie nebo u pacientů s rizikovými faktory predisponujícími k těžkému poškození ledvin, včetně selhání ledvin, sekundárního k rhabdomyolýze.

Repaglinid

Cyklosporin může zvýšit plazmatické koncentrace repaglinidu a tím zvýšit riziko hypoglykémie. U 12 zdravých mužů, kteří dostali dvě dávky 100mg cyklosporinové tobolky perorálně s odstupem 12 hodin s jednou dávkou 0,25mg tablety repaglinidu (jedna polovina 0,5mg tablety) perorálně 13 hodin po úvodní dávce cyklosporinu, byla průměrná Cmax repaglinidu a AUC byly zvýšeny 1,8krát (rozmezí: 0,6 až 3,7krát) a 2,4krát (rozsah 1,2 až 5,3krát), v daném pořadí. Pečlivé sledování hladiny glukózy v krvi se doporučuje u pacientů užívajících současně cyklosporin a repaglinid.

Ambrisentan

Současné podávání ambrisentanu (5 mg denně) a cyklosporinu (100 až 150 mg dvakrát denně zpočátku, poté dávkování k dosažení Cmax 150 až 200 ng/ml) po dobu 8 dnů u zdravých subjektů vedlo k průměrnému zvýšení AUC a Cmax ambrisentanu přibližně o 2- násobek a 1,5násobek ve srovnání se samotným ambrisentanem. Při současném podávání ambrisentanu s cyklosporinem by dávka ambrisentanu neměla být titrována na doporučenou maximální denní dávku

Antracyklinová antibiotika

Vysoké dávky cyklosporinu (např. při počáteční intravenózní dávce 16 mg/kg/den) mohou u pacientů s rakovinou zvýšit expozici antracyklinovým antibiotikům (např. doxorubicin, mitoxantron, daunorubicin).

Aliskiren

Cyklosporin mění farmakokinetiku aliskirenu, substrátu P-glykoproteinu a CYP3A4. U 14 zdravých jedinců, kteří dostávali současně jednotlivé dávky cyklosporinu (200 mg) a sníženou dávku aliskirenu (75 mg), byla průměrná Cmax aliskirenu zvýšena přibližně 2,5krát (90% CI: 1,96 až 3,17) a průměrná AUC o přibližně 4,3krát (90% CI: 3,52 až 5,21), ve srovnání s tím, kdy tito jedinci dostávali samotný aliskiren. Současné podávání aliskirenu s cyklosporinem prodloužilo střední eliminační poločas aliskirenu (26 hodin versus 43 až 45 hodin) a T (0,5 hodiny versus 1,5 až 2,0 hodiny). Průměrné AUC a Cmax cyklosporinu byly srovnatelné s hodnotami uvedenými v literatuře. Současné podávání cyklosporinu a aliskirenu u těchto subjektů také vedlo ke zvýšení počtu a/nebo intenzity nežádoucích účinků, zejména bolesti hlavy, návalů horka, nauzey, zvracení a somnolence. Současné podávání cyklosporinu s aliskirenem se nedoporučuje.

Bosentan

zdravých jedinců vedlo současné podávání bosentanu a cyklosporinu k časově závislému průměrnému zvýšení dávky normalizované

minimální koncentrace bosentanu (tj. přibližně 21krát 1. den a 2krát 8. den (ustálený stav)) ve srovnání s podáním samotného bosentanu v jedné dávce 1. den (viz Účinek léčiv a dalších látek na farmakokinetiku a/nebo bezpečnost cyklosporinu ). Je třeba se vyhnout současnému podávání cyklosporinu s bosentanem.

dabigatran

Účinek cyklosporinu na koncentrace dabigatranu nebyl formálně studován. Současné podávání dabigatranu a cyklosporinu může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací dabigatranu v důsledku inhibiční aktivity cyklosporinu na P-gp. Je třeba se vyhnout současnému podávání cyklosporinu s dabigatranem.

Draslík šetřící diuretika

Cyklosporin by se neměl používat s draslík šetřícími diuretiky, protože může dojít k hyperkalemii. Opatrnost je také nutná při současném podávání cyklosporinu s léky šetřícími draslík (např. inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, antagonisté receptoru angiotenzinu II), léky obsahujícími draslík, stejně jako u pacientů na dietě bohaté na draslík. V těchto situacích se doporučuje kontrolovat hladiny draslíku.

Interakce nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID).

Při použití cyklosporinu s NSAID u pacientů s revmatoidní artritidou je třeba pečlivě sledovat klinický stav a sérový kreatinin (viz VAROVÁNÍ ).

Byly hlášeny farmakodynamické interakce mezi cyklosporinem a naproxenem a sulindakem v tom smyslu, že současné užívání je spojeno s aditivním snížením renálních funkcí, jak bylo stanoveno clearancemi 99mTc-diethylentriaminpentaoctové kyseliny (DTPA) a (kyseliny p-aminohippurové) PAH. I když současné podávání diklofenaku neovlivňuje koncentrace cyklosporinu v krvi, bylo spojeno s přibližným zdvojnásobením koncentrací diklofenaku v krvi a občasnými hlášeními o reverzibilním snížení funkce ledvin. V důsledku toho by dávka diklofenaku měla být na spodní hranici terapeutického rozmezí.

Interakce s methotrexátem

Předběžné údaje naznačují, že když byly methotrexát a cyklosporin podávány pacientům s revmatoidní artritidou (N = 20), koncentrace methotrexátu (AUCs) byly zvýšeny přibližně o 30 % a koncentrace (AUCs) jeho metabolitu, 7-hydroxymethotrexátu, byly sníženy přibližně o 80 %. %. Klinický význam této interakce není znám. Nezdá se, že by se koncentrace cyklosporinu změnily (N = 6).

Sirolimus

Ve studiích s použitím sirolimu v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu bylo pozorováno zvýšení sérového kreatininu. Tento účinek je často reverzibilní po snížení dávky cyklosporinu. Současné současné podávání cyklosporinu významně zvyšuje hladiny sirolimu v krvi. Pro minimalizaci zvýšení koncentrací sirolimu se doporučuje sirolimus podat 4 hodiny po podání cyklosporinu.

nifedipin

Byla hlášena častá gingivální hyperplazie při současném podávání nifedipinu s cyklosporinem. Současnému užívání nifedipinu je třeba se vyhnout u pacientů, u kterých se jako vedlejší účinek cyklosporinu rozvine gingivální hyperplazie.

Methylprednisolon

Byly hlášeny křeče při podávání vysokých dávek methylprednisolonu současně s cyklosporinem.

Další imunosupresivní léky a látky

Pacienti s psoriázou, kteří dostávají jiná imunosupresiva nebo radiační terapii (včetně PUVA a UVB), by neměli současně dostávat cyklosporin kvůli možnosti nadměrné imunosuprese.

Vliv cyklosporinu na účinnost živých vakcín

Během léčby cyklosporinem může být očkování méně účinné. Je třeba se vyhnout použití živých vakcín.

Pro další informace o lékových interakcích s cyklosporinem kontaktujte prosím Novartis Medical Affairs Department na čísle 1-888- NOW-NOVA [1-888-669-6682].

VAROVÁNÍ

(Viz také VAROVÁNÍ V KRABICE )

Všichni pacienti

Cyklosporin, účinná látka přípravku Neoral 25 mg, může způsobit nefrotoxicitu a hepatotoxicitu. Riziko se zvyšuje se zvyšujícími se dávkami cyklosporinu. Renální dysfunkce včetně strukturálního poškození ledvin je potenciálním důsledkem přípravku Neoral 100 mg, a proto je nutné během léčby sledovat renální funkce. Při užívání cyklosporinu s nefrotoxickými léky je třeba postupovat opatrně (vidět OPATŘENÍ ).

Pacienti užívající Neoral vyžadují časté monitorování sérového kreatininu (viz Speciální monitorování pod DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ ). Starší pacienti by měli být sledováni zvláště pečlivě, protože s věkem dochází také ke snížení renálních funkcí. Pokud pacienti nejsou řádně sledováni a dávky nejsou správně upraveny, může být léčba cyklosporinem spojena s výskytem strukturálního poškození ledvin a přetrvávající renální dysfunkcí.

Během léčby přípravkem Neoral může dojít ke zvýšení sérového kreatininu a BUN, což odráží snížení rychlosti glomerulární filtrace. Zhoršená funkce ledvin kdykoli vyžaduje pečlivé sledování a může být indikována častá úprava dávkování. Frekvence a závažnost zvýšení sérového kreatininu se zvyšuje s dávkou a délkou léčby cyklosporinem. Tato zvýšení se pravděpodobně stanou výraznějšími bez snížení dávky nebo přerušení léčby.

Protože přípravek Neoral 100 mg není bioekvivalentní s přípravkem Sandimmune, převod z přípravku Neoral na přípravek Sandimmune s použitím poměru 1:1 (mg/kg/den) může vést k nižším koncentracím cyklosporinu v krvi. Převod z Neoralu na Sandimmune by měl být prováděn za zvýšeného monitorování, aby se zabránilo možnému poddávkování.

Transplantace ledvin, jater a srdce

Nefrotoxicita

Cyklosporin, účinná látka přípravku Neoral, může při použití ve vysokých dávkách způsobit nefrotoxicitu a hepatotoxicitu. Zvýšení sérového kreatininu a BUN během léčby cyklosporinem není neobvyklé. Tato zvýšení u pacientů po transplantaci ledvin nemusí nutně znamenat rejekci a každý pacient musí být před zahájením úpravy dávkování plně vyhodnocen.

Na základě historických zkušeností Sandimmune s perorálním roztokem byla nefrotoxicita spojená s cyklosporinem zaznamenána u 25 % případů transplantace ledvin, 38 % případů transplantace srdce a 37 % případů transplantace jater. Mírná nefrotoxicita byla obecně zaznamenána 2 až 3 měsíce po transplantaci ledviny a spočívala v zastavení poklesu předoperačních zvýšení BUN a kreatininu v rozmezí 35 až 45 mg/dl a 2,0 až 2,5 mg/dl, v daném pořadí. Tato zvýšení často reagovala na snížení dávky cyklosporinu.

Zjevnější nefrotoxicita byla pozorována brzy po transplantaci a byla charakterizována rychle rostoucím BUN a kreatininem. Vzhledem k tomu, že tyto příhody jsou podobné epizodám rejekce ledvin, je třeba dbát na jejich rozlišení. Tato forma nefrotoxicity obvykle reaguje na snížení dávky cyklosporinu.

Ačkoli nebyla nalezena specifická diagnostická kritéria, která by spolehlivě odlišila rejekci renálního štěpu od toxicity léku, řada parametrů byla významně spojena s jedním nebo druhým. Je však třeba poznamenat, že až 20 % pacientů může mít současnou nefrotoxicitu a rejekci.

Forma nefropatie související s cyklosporinem je charakterizována sériovým zhoršováním funkce ledvin a morfologickými změnami v ledvinách. U 5 % až 15 % příjemců transplantátu, kteří dostávali cyklosporin, se neprojeví snížení vzestupu sérového kreatininu navzdory snížení nebo přerušení léčby cyklosporinem. Renální biopsie od těchto pacientů prokážou jednu nebo několik z následujících změn: tubulární vakuolizaci, tubulární mikrokalcifikace, peritubulární kapilární kongesci, arteriolopatii a pruhovanou formu intersticiální fibrózy s tubulární atrofií. Ačkoli žádná z těchto morfologických změn není zcela specifická, diagnóza strukturní nefrotoxicity spojené s cyklosporinem vyžaduje důkaz těchto nálezů.

Při zvažování rozvoje nefropatie spojené s cyklosporinem je pozoruhodné, že několik autorů uvádí souvislost mezi výskytem intersticiální fibrózy a vyššími kumulativními dávkami nebo trvale vysokými minimálními koncentracemi cyklosporinu v oběhu. To platí zejména během prvních 6 měsíců po transplantaci, kdy má dávka tendenci být nejvyšší a kdy se u příjemců ledviny orgán jeví jako nejzranitelnější vůči toxickým účinkům cyklosporinu. Mezi další faktory přispívající k rozvoji intersticiální fibrózy u těchto pacientů patří prodloužená doba perfuze, doba teplé ischemie, stejně jako epizody akutní toxicity a akutní a chronická rejekce. Reverzibilita intersticiální fibrózy a její korelace s funkcí ledvin nebyly dosud stanoveny. Po vysazení cyklosporinu nebo snížení dávky byla hlášena reverzibilita arteriolopatie.

Zhoršená funkce ledvin kdykoli vyžaduje pečlivé sledování a může být indikována častá úprava dávkování.

V případě těžké a neustupující rejekce, kdy záchranná terapie pulzními steroidy a monoklonálními protilátkami nedokáže zvrátit epizodu rejekce, může být vhodnější přejít na alternativní imunosupresivní léčbu, než zvýšit dávku přípravku Neoral na nadměrné koncentrace v krvi.

Vzhledem k možnosti aditivního nebo synergického poškození funkce ledvin je třeba opatrnosti při současném podávání přípravku Neoral s jinými léky, které mohou poškodit funkci ledvin (viz OPATŘENÍ , DROGOVÉ INTERAKCE ).

Trombotická mikroangiopatie

Občas se u pacientů vyvinul syndrom trombocytopenie a mikroangiopatická hemolytická anémie, která může vést k selhání štěpu. Vaskulopatie může nastat bez rejekce a je doprovázena vášnivou spotřebou krevních destiček ve štěpu, jak prokázaly studie krevních destiček značených Indium 111. Patogeneze ani léčba tohoto syndromu není jasná. Ačkoli došlo k ústupu po snížení nebo vysazení cyklosporinu a 1) podání streptokinázy a heparinu nebo 2) plazmaferéze, zdá se, že to závisí na včasné detekci pomocí skenů krevních destiček značených indiem 111 (viz NEŽÁDOUCÍ REAKCE ).

Hyperkalémie

U jednotlivých pacientů byla příležitostně pozorována významná hyperkalémie (někdy spojená s hyperchloremickou metabolickou acidózou) a hyperurikémie.

Hepatotoxicita

pacientů léčených cyklosporinem byly hlášeny případy hepatotoxicity a poškození jater, včetně cholestázy, žloutenky, hepatitidy a selhání jater. Většina hlášení zahrnovala pacienty s významnými komorbiditami, základním onemocněním a dalšími matoucími faktory včetně infekčních komplikací a komediací s hepatotoxickým potenciálem. V některých případech, zejména u pacientů po transplantaci, byly hlášeny fatální následky (viz NEŽÁDOUCÍ REAKCE , Postmarketingové zkušenosti, transplantace ledvin, jater a srdce ).

Hepatotoxicita, která se obvykle projevuje zvýšením jaterních enzymů a bilirubinu, byla hlášena u pacientů léčených cyklosporinem v klinických studiích: 4 % po transplantaci ledvin, 7 % po transplantaci srdce a 4 % po transplantaci jater. To bylo obvykle zaznamenáno během prvního měsíce léčby, kdy byly použity vysoké dávky cyklosporinu. Chemická zvýšení se obvykle snížila se snížením dávky.

Malignity

Stejně jako u pacientů užívajících jiná imunosupresiva mají pacienti užívající cyklosporin zvýšené riziko rozvoje lymfomů a jiných malignit, zejména kožních. Pacienti užívající cyklosporin by měli být varováni, aby se vyvarovali nadměrné expozice ultrafialovému světlu. Zdá se, že zvýšené riziko souvisí spíše s intenzitou a trváním imunosuprese než s použitím specifických látek. Vzhledem k nebezpečí nadměrného potlačení imunitního systému vedoucího ke zvýšenému riziku infekce nebo malignity by měl být léčebný režim obsahující více imunosupresiv používán s opatrností. Některé malignity mohou být smrtelné. Pacienti po transplantaci užívající cyklosporin jsou vystaveni zvýšenému riziku závažné infekce s fatálním koncem.

Závažné infekce

pacientů užívajících imunosupresiva, včetně přípravku Neoral 100 mg, je zvýšené riziko vzniku bakteriálních, virových, plísňových a protozoálních infekcí, včetně oportunních infekcí. Tyto infekce mohou vést k závažným, včetně smrtelným, následkům (viz VAROVÁNÍ V KRABICE , a NEŽÁDOUCÍ REAKCE ).

Polyomavirové infekce

Pacienti užívající imunosupresiva, včetně přípravku Neoral 100 mg, jsou vystaveni zvýšenému riziku oportunních infekcí, včetně infekcí polyomavirem. Infekce polyomavirem u pacientů po transplantaci mohou mít vážné a někdy smrtelné následky. Patří sem případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s virem JC a nefropatie související s polyomavirem (PVAN), zejména v důsledku infekce virem BK, které byly pozorovány u pacientů užívajících cyklosporin. PVAN je spojena se závažnými následky, včetně zhoršení renálních funkcí a ztráty renálního štěpu (viz NEŽÁDOUCÍ REAKCE , Postmarketingové zkušenosti, transplantace ledvin, jater a srdce ). Monitorování pacientů může pomoci odhalit pacienty s rizikem PVAN.

pacientů léčených přípravkem Neoral byly hlášeny případy PML. PML, která je někdy fatální, se běžně projevuje hemiparézou, apatií, zmateností, kognitivními nedostatky a ataxií. Rizikové faktory pro PML zahrnují léčbu imunosupresivními terapiemi a poškození imunitní funkce. U imunosuprimovaných pacientů by měli lékaři vzít v úvahu PML v diferenciální diagnóze u pacientů uvádějících neurologické příznaky a v případě klinické indikace by měla být zvážena konzultace s neurologem.

Je třeba zvážit snížení celkové imunosuprese u pacientů po transplantaci, u kterých se rozvine PML nebo PVAN. Snížená imunosuprese však může ohrozit štěp.

Neurotoxicita

Byly hlášeny křeče u dospělých a dětských pacientů užívajících cyklosporin, zejména v kombinaci s vysokou dávkou methylprednisolonu.

Encefalopatie, včetně syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES), byla popsána jak v postmarketingových zprávách, tak v literatuře. Mezi projevy patří poruchy vědomí, křeče, poruchy vidění (včetně slepoty), ztráta motorických funkcí, poruchy hybnosti a psychiatrické poruchy. V mnoha případech byly změny v bílé hmotě detekovány pomocí zobrazovacích technik a patologických vzorků. Predisponující faktory, jako je hypertenze, hypomagnezémie, hypocholesterolémie, vysoké dávky kortikosteroidů, vysoké koncentrace cyklosporinu v krvi a reakce štěpu proti hostiteli, byly zaznamenány v mnoha, ale ne ve všech hlášených případech. Změny byly ve většině případů po vysazení cyklosporinu reverzibilní a v některých případech bylo zaznamenáno zlepšení po snížení dávky. Zdá se, že pacienti po transplantaci jater jsou náchylnější k encefalopatii než pacienti po transplantaci ledvin. Dalším vzácným projevem cyklosporinem indukované neurotoxicity, vyskytující se u pacientů po transplantaci častěji než v jiných indikacích, je edém optické ploténky včetně edému papily s možným poškozením zraku, sekundární k benigní intrakraniální hypertenzi.

Při užívání cyklosporinu s nefrotoxickými léky je třeba postupovat opatrně (viz OPATŘENÍ ).

Revmatoidní artritida

Cyklosporinová nefropatie byla zjištěna v renálních biopsiích u 6 z 60 (10 %) pacientů s revmatoidní artritidou po průměrné délce léčby 19 měsíců. Pouze jeden pacient z těchto 6 pacientů byl léčen dávkou ≤ 4 mg/kg/den. Po vysazení cyklosporinu se sérový kreatinin zlepšil u všech pacientů kromě jednoho. Zdá se, že „maximální zvýšení kreatininu“ je faktorem v predikci cyklosporinové nefropatie.

Stejně jako u jiných imunosupresiv existuje potenciál pro zvýšení výskytu maligních lymfomů s cyklosporinem. Není jasné, zda je riziko u cyklosporinu větší než u pacientů s revmatoidní artritidou nebo u pacientů s revmatoidní artritidou na cytotoxické léčbě pro tuto indikaci. Bylo zjištěno pět případů lymfomu: čtyři v průzkumu přibližně 2 300 pacientů léčených cyklosporinem pro revmatoidní artritidu a další případ lymfomu byl hlášen v klinické studii. Přestože v tomto průzkumu byly hlášeny i další nádory (12 kožních nádorů, 24 solidních nádorů různých typů a 1 mnohočetný myelom), epidemiologické analýzy neprokázaly jiný vztah k cyklosporinu než u maligních lymfomů.

Pacienti by měli být před a během léčby přípravkem Neoral 25 mg důkladně vyšetřeni, zda nedochází k rozvoji malignit. Navíc užívání přípravku Neoral 25 mg s jinými imunosupresivy může vyvolat nadměrnou imunosupresi, o které je známo, že zvyšuje riziko malignity.

Psoriáza

(Viz také VAROVÁNÍ V RÁMCI pro psoriázu )

Vzhledem k tomu, že cyklosporin je silné imunosupresivní činidlo s řadou potenciálně závažných nežádoucích účinků, je třeba před léčbou pacientů s psoriázou zvážit rizika a přínosy užívání přípravku Neoral 100 mg. Cyklosporin, účinná látka přípravku Neoral, může způsobit nefrotoxicitu a hypertenzi (viz OPATŘENÍ ) a riziko se zvyšuje se zvyšující se dávkou a délkou léčby. Pacienti, kteří mohou být vystaveni zvýšenému riziku, jako jsou pacienti s abnormální funkcí ledvin, nekontrolovanou hypertenzí nebo malignitami, by neměli přípravek Neoral dostávat.

Renální dysfunkce je potenciálním důsledkem přípravku Neoral, proto je nutné během léčby sledovat renální funkce.

Pacienti užívající Neoral 100 mg vyžadují časté monitorování sérového kreatininu (viz Speciální monitorování pod DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ ). Starší pacienti by měli být sledováni zvláště pečlivě, protože s věkem dochází také ke snížení renálních funkcí. Pokud pacienti nejsou řádně sledováni a dávky nejsou správně upraveny, může léčba cyklosporinem způsobit strukturální poškození ledvin a přetrvávající renální dysfunkci.

Během léčby přípravkem Neoral 25 mg může dojít ke zvýšení sérového kreatininu a BUN, což odráží snížení rychlosti glomerulární filtrace.

Biopsie ledvin od 86 pacientů s psoriázou léčených po průměrnou dobu 23 měsíců 1,2 až 7,6 mg/kg/den cyklosporinu prokázaly cyklosporinovou nefropatii u 18/86 (21 %) pacientů. Patologie sestávala z renální tubulární atrofie a intersticiální fibrózy. Při opakované biopsii 13 z těchto pacientů udržovaných na různých dávkách cyklosporinu v průměru další 2 roky vzrostl počet s nefropatií vyvolanou cyklosporinem na 26/86 (30 %). Většina pacientů (19/26) byla na dávce ≥ 5,0 mg/kg/den (nejvyšší doporučená dávka je 4 mg/kg/den). Pacienti byli také na cyklosporinu déle než 15 měsíců (18/26) a/nebo měli klinicky významné zvýšení sérového kreatininu po dobu delší než 1 měsíc (21/26). Hladiny kreatininu se vrátily do normálního rozmezí u 7 z 11 pacientů, u kterých byla léčba cyklosporinem přerušena.

pacientů s psoriázou léčených cyklosporinem existuje zvýšené riziko rozvoje kožních a lymfoproliferativních malignit. Relativní riziko malignit je srovnatelné s rizikem pozorovaným u pacientů s psoriázou léčených jinými imunosupresivy.

Nádory byly z klinických studií celosvětově hlášeny u 32 (2,2 %) z 1439 pacientů s psoriázou léčených cyklosporinem. Po uvedení cyklosporinu na trh byly u 7 pacientů hlášeny další nádory. Malignity kůže byly hlášeny u 16 (1,1 %) z těchto pacientů; všichni kromě 2 již dříve podstoupili terapii PUVA. Methotrexát dostávalo 7 pacientů.

UVB a černouhelný dehet použili 2 a 3 pacienti. Sedm pacientů mělo buď v anamnéze předchozí rakovinu kůže nebo před expozicí cyklosporinu byla přítomna potenciálně predisponující léze. Z 16 pacientů s rakovinou kůže mělo 11 pacientů 18 spinocelulárních karcinomů a 7 pacientů mělo 10 bazaliomů.

Vyskytly se dvě lymfoproliferativní malignity; jeden případ non-Hodgkinova lymfomu, který vyžadoval chemoterapii, a jeden případ mycosis fungoides, která spontánně ustoupila po vysazení cyklosporinu. Vyskytly se čtyři případy benigní lymfocytární infiltrace: 3 spontánně ustoupily po vysazení cyklosporinu, zatímco čtvrtý ustoupil i přes pokračování v léčbě. Zbytek malignit, 13 případů (0,9 %), zahrnoval různé orgány.

Pacienti by neměli být léčeni současně cyklosporinem a PUVA nebo UVB, jinou radiační terapií nebo jinými imunosupresivy, protože existuje možnost nadměrné imunosuprese a následného rizika malignit. (vidět KONTRAINDIKACE ). Pacienti by měli být také upozorněni, aby se při pobytu na slunci náležitě chránili a vyvarovali se nadměrnému slunění. Pacienti by měli být před léčbou a během léčby důkladně vyšetřeni na přítomnost malignit, přičemž je třeba mít na paměti, že maligní léze mohou být skryty psoriatickými plaky. Kožní léze netypické pro psoriázu by měly být před zahájením léčby biopsií. Pacienti by měli být léčeni přípravkem Neoral pouze po úplném vymizení podezřelých lézí a pouze v případě, že neexistují žádné jiné možnosti léčby (viz Speciální monitorování pro pacienty s psoriázou ).

Speciální pomocné látky

Alkohol (etanol)

Obsah alkoholu (viz POPIS Neoralu 100 mg je třeba vzít v úvahu při podávání pacientům, u kterých je třeba se vyhnout nebo minimalizovat příjem alkoholu, např. těhotným nebo kojícím ženám, pacientům s onemocněním jater nebo epilepsií, alkoholikům nebo dětským pacientům. Pro dospělého vážícího 70 kg by maximální denní orální dávka dodala asi 1 gram alkoholu, což je přibližně 6 % množství alkoholu obsaženého ve standardním nápoji.

OPATŘENÍ

Všeobecné

Hypertenze

Cyklosporin je aktivní složkou přípravku Neoral. Hypertenze je častým vedlejším účinkem léčby cyklosporinem, který může přetrvávat (viz NEŽÁDOUCÍ REAKCE a DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ pro doporučení k monitorování). S mírnou nebo středně těžkou hypertenzí se setkáváme častěji než s těžkou hypertenzí a její výskyt v průběhu času klesá. U příjemců aloštěpů ledvin, jater a srdce léčených cyklosporinem může být nutná antihypertenzní léčba (viz Speciální monitorování revmatoidní artritidy a Pacienti s psoriázou ). Protože však cyklosporin může způsobit hyperkalémii, neměla by se používat diuretika šetřící draslík. Zatímco antagonisté vápníku mohou být účinnými látkami při léčbě hypertenze spojené s cyklosporinem, mohou interferovat s metabolismem cyklosporinu (viz DROGOVÉ INTERAKCE ).

Očkování

Během léčby cyklosporinem může být očkování méně účinné; a je třeba se vyhnout použití živých atenuovaných vakcín.

Speciální monitorování pacientů s revmatoidní artritidou

Před zahájením léčby by mělo být provedeno pečlivé fyzikální vyšetření, včetně měření krevního tlaku (alespoň dvakrát) a dvou hladin kreatininu k odhadu výchozí hodnoty. Krevní tlak a sérový kreatinin by měly být hodnoceny každé 2 týdny během prvních 3 měsíců a poté měsíčně, pokud je pacient stabilní. Sérový kreatinin a krevní tlak je vhodné monitorovat vždy po zvýšení dávky nesteroidních antirevmatik (NSAID) a po zahájení nové terapie NSA při léčbě přípravkem Neoral 25 mg. Při současném podávání s methotrexátem se doporučuje měsíčně sledovat CBC a jaterní testy (viz OPATŘENÍ , Obecně, Hypertenze ).

pacientů, kteří dostávají cyklosporin, by měla být dávka přípravku Neoral snížena o 25 % až 50 %, pokud se objeví hypertenze. Pokud hypertenze přetrvává, je třeba dávku přípravku Neoral 100 mg dále snížit nebo krevní tlak kontrolovat antihypertenzivy. Ve většině případů se krevní tlak vrátil na výchozí hodnotu, když byl cyklosporin vysazen.

V placebem kontrolovaných studiích u pacientů s revmatoidní artritidou se systolická hypertenze (definovaná jako výskyt dvou hodnot systolického krevního tlaku > 140 mmHg) a diastolická hypertenze (definovaná jako dvě hodnoty diastolického krevního tlaku > 90 mmHg) vyskytla u 33 % a 19 % pacientů. pacientů léčených cyklosporinem, resp. Odpovídající míra placeba byla 22 % a 8 %.

Speciální monitorování pro pacienty s psoriázou

Před zahájením léčby by mělo být provedeno pečlivé dermatologické a fyzikální vyšetření, včetně měření krevního tlaku (alespoň dvakrát). Vzhledem k tomu, že Neoral je imunosupresivní látka, pacienti by měli být vyšetřeni na přítomnost okultní infekce při prvním fyzikálním vyšetření a na přítomnost nádorů zpočátku a během léčby přípravkem Neoral. Kožní léze, které nejsou typické pro psoriázu, by měly být před zahájením léčby přípravkem Neoral provedeny biopsií. Pacienti s maligními nebo premaligními změnami kůže by měli být léčeni přípravkem Neoral 100 mg pouze po odpovídající léčbě takových lézí a pokud neexistuje žádná jiná možnost léčby.

Základní laboratoře by měly zahrnovat sérový kreatinin (při dvou příležitostech), BUN, CBC, sérový hořčík, draslík, kyselinu močovou a lipidy.

Riziko cyklosporinové nefropatie se snižuje, když je počáteční dávka nízká (2,5 mg/kg/den), maximální dávka nepřesahuje 4,0 mg/kg/den, sérový kreatinin je pravidelně monitorován při podávání cyklosporinu a dávka přípravku Neoral 25 mg se sníží, když je vzestup kreatininu větší nebo roven 25 % nad úrovní pacienta před léčbou. Zvýšení kreatininu je obecně reverzibilní po včasném snížení dávky Neoralu nebo jeho vysazení.

Sérový kreatinin a BUN by měly být hodnoceny každé 2 týdny během prvních 3 měsíců léčby a poté jednou měsíčně, pokud je pacient stabilní. Pokud je sérový kreatinin vyšší nebo rovný 25 % nad hladinou pacienta před léčbou, je třeba sérový kreatinin do dvou týdnů zopakovat. Pokud změna sérového kreatininu zůstává vyšší nebo rovna 25 % nad výchozí hodnotou, měl by být přípravek Neoral 25 mg snížen o 25 % až 50 %. Pokud v kdykoliv sérový kreatinin se zvýší o více než nebo rovných 50 % nad úroveň před léčbou, Neoral 25 mg by měl být snížen o 25 % až 50 %. Neoral by měl být přerušen, pokud reverzibilita (v rámci 25 % výchozí hodnoty) sérového kreatininu není dosažitelná po dvou úpravách dávkování. Po zvýšení dávky nesteroidního antirevmatika a po zahájení nové nesteroidní protizánětlivé léčby během léčby přípravkem Neoral 25 mg je vhodné monitorovat sérový kreatinin.

Krevní tlak by měl být vyhodnocen každé 2 týdny během prvních 3 měsíců léčby a poté jednou měsíčně, pokud je pacient stabilní, nebo častěji při úpravě dávkování. U pacientů bez předchozí hypertenze v anamnéze před zahájením léčby přípravkem Neoral by měla být dávka snížena o 25 % až 50 %, pokud se zjistí, že mají setrvalou hypertenzi. Pokud pacient přetrvává hypertenze i přes vícenásobné snížení dávky přípravku Neoral 25 mg, léčba přípravkem Neoral by měla být ukončena. U pacientů s léčenou hypertenzí by před zahájením léčby přípravkem Neoral 100 mg měla být jejich medikace během léčby přípravkem Neoral upravena tak, aby byla pod kontrolou hypertenze. Neoral 100 mg by měl být vysazen, pokud změna léčby hypertenze není účinná nebo tolerovatelná.

CBC, kyselina močová, draslík, lipidy a hořčík by měly být také monitorovány každé 2 týdny po dobu prvních 3 měsíců léčby a poté jednou měsíčně, pokud je pacient stabilní, nebo častěji, když se provádí úpravy dávkování. Dávka přípravku Neoral 25 mg by měla být snížena o 25 % až 50 % při jakékoli abnormalitě vyvolávající klinické obavy.

V kontrolovaných studiích s cyklosporinem u pacientů s psoriázou nekorelovaly koncentrace cyklosporinu v krvi dobře ani se zlepšením, ani s vedlejšími účinky, jako je renální dysfunkce.

Laboratorní testy

U všech pacientů léčených cyklosporinem by měly být opakovaně vyšetřeny funkce ledvin a jater měřením sérového kreatininu, BUN, sérového bilirubinu a jaterních enzymů. Rovněž by měly být monitorovány sérové lipidy, hořčík a draslík.

U pacientů po transplantaci by měly být rutinně monitorovány koncentrace cyklosporinu v krvi (viz DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ , Monitorování krevní koncentrace u pacientů po transplantaci ) a pravidelně monitorovány u pacientů s revmatoidní artritidou.

Karcinogeneze, mutageneze a zhoršování plodnosti

Studie karcinogenity byly provedeny u samců a samic potkanů a myší. V 78týdenní studii na myších byl zjištěn statisticky významný trend u lymfocytárních lymfomů u samic a výskyt hepatocelulárních karcinomů u samců se střední dávkou významně převyšoval kontrolní hodnotu. Ve 24měsíční studii na potkanech adenomy pankreatických ostrůvků významně převyšovaly míru kontroly při nízké hladině dávky. Dávky použité ve studiích na myších a potkanech byly 0,01 až 0,16násobek klinické udržovací dávky (6 mg/kg). Hepatocelulární karcinomy a adenomy pankreatických ostrůvků nebyly závislé na dávce. Publikované zprávy naznačují, že současná léčba bezsrstých myší UV zářením a cyklosporinem nebo jinými imunosupresivními činidly zkracuje dobu do vzniku kožního nádoru ve srovnání se samotným UV zářením.

Cyklosporin nebyl ve vhodných testovacích systémech mutagenní. Nebylo zjištěno, že by cyklosporin byl mutagenní/genotoxický v Amesově testu, V79-HGPRT testu, mikronukleárním testu u myší a čínských křečků, testech chromozomových aberací v kostní dřeni čínského křečka, testu dominantní smrtelnosti u myší a testu Test opravy DNA ve spermatu z léčených myší. Nedávná studie analyzující indukci výměny sesterských chromatid (SCE) cyklosporinem pomocí lidských lymfocytů in vitro ukázala pozitivní účinek (tj. indukci SCE) při vysokých koncentracích v tomto systému. Ve dvou publikovaných výzkumných studiích králíci vystavení cyklosporinu in utero (10 mg/kg/den subkutánně) prokázali snížený počet nefronů, renální hypertrofii, systémovou hypertenzi a progresivní renální insuficienci až do 35. týdne věku. Březí krysy, které dostávaly 12 mg/kg/den cyklosporinu intravenózně (dvojnásobek doporučené intravenózní dávky pro člověka), měly plody se zvýšeným výskytem defektu ventrikulárního septa. Tato zjištění nebyla prokázána u jiných druhů a jejich význam pro člověka není znám.

Ve studiích u samců a samic potkanů nebyla prokázána žádná porucha fertility.

Široce distribuovaná papilomatóza kůže byla pozorována po chronické léčbě psů cyklosporinem v 9násobku počáteční dávky pro léčbu psoriázy u člověka 2,5 mg/kg, přičemž dávky jsou vyjádřeny na základě plochy povrchu těla. Tato papilomatóza vykazovala spontánní regresi po vysazení cyklosporinu.

Zvýšený výskyt malignit je známou komplikací imunosuprese u příjemců transplantovaných orgánů a pacientů s revmatoidní artritidou a psoriázou. Nejběžnějšími formami novotvarů jsou non-Hodgkinův lymfom a karcinomy kůže. Riziko malignit u příjemců cyklosporinu je vyšší než u normální zdravé populace, ale podobné jako u pacientů užívajících jinou imunosupresivní léčbu. Snížení nebo přerušení imunosuprese může způsobit regresi lézí.

pacientů s psoriázou užívajících cyklosporin byl hlášen rozvoj malignit, zejména kožních (viz VAROVÁNÍ ). Před zahájením léčby cyklosporinem by měly být kožní léze netypické pro psoriázu biopsie. Pacienti s maligními nebo premaligními změnami kůže by měli být léčeni cyklosporinem pouze po vhodné léčbě takových lézí a pokud neexistuje žádná jiná možnost léčby.

Těhotenství

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu u potkanů a králíků. Cyklosporin neprokázal mutagenní nebo teratogenní účinky ve standardních testovacích systémech při orální aplikaci (krysy do 17 mg/kg a králíci do 30 mg/kg za den orálně.) Nežádoucí účinky byly pozorovány pouze při dávkách toxických pro samice. v reprodukčních studiích na potkanech. Bylo prokázáno, že cyklosporin je embryotoxický a fetotoxický u potkanů a králíků po perorálním podání v dávkách toxických pro matku. Fetální toxicita byla zaznamenána u potkanů při 0,8 a králících při 5,4násobku transplantačních dávek u lidí 6,0 mg/kg, přičemž úpravy dávky jsou založeny na ploše povrchu těla. Cyklosporin byl embryotoxický a fetotoxický, jak naznačovala zvýšená pre- a postnatální mortalita a snížená hmotnost plodu spolu se související retardací skeletu.

Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen, proto by přípravek Neoral neměl být podáván během těhotenství, pokud potenciální přínos pro matku neospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

těhotných příjemkyň transplantátu, které jsou léčeny imunosupresivy, je zvýšené riziko předčasného porodu. Následující údaje představují hlášené výsledky 116 těhotenství u žen užívajících cyklosporin během těhotenství, z nichž 90 % byly pacientky po transplantaci a většina z nich dostávala cyklosporin během celého gestačního období. Jedinými konzistentními vzory abnormalit byly předčasný porod (gestační období 28 až 36 týdnů) a nízká porodní hmotnost vzhledem ke gestačnímu věku. Došlo k šestnácti ztrátám plodu. Většina těhotenství (85 ze 100) byla komplikována poruchami; včetně preeklampsie, eklampsie, předčasného porodu, abruptio placentae, oligohydramnia, Rh inkompatibility a fetoplacentární dysfunkce. K předčasnému porodu došlo ve 47 %. Sedm malformací bylo hlášeno u 5 životaschopných kojenců a ve 2 případech ztráty plodu. Dvacet osm procent kojenců bylo malých na gestační věk. Novorozenecké komplikace se vyskytly u 27 %. Proto je třeba pečlivě zvážit rizika a přínosy používání přípravku Neoral během těhotenství.

dispozici je omezený počet pozorování u dětí vystavených cyklosporinu in utero až do věku přibližně 7 let. Renální funkce a krevní tlak u těchto dětí byly normální.

Vzhledem k možnému narušení interakce mezi matkou a plodem je třeba pečlivě zvážit poměr rizika a přínosu použití přípravku Neoral u pacientek s psoriázou během těhotenství s vážným zvážením přerušení léčby přípravkem Neoral.

Obsah alkoholu v přípravcích Neoral 100 mg je třeba vzít v úvahu také u těhotných žen (viz VAROVÁNÍ , Speciální pomocné látky ).

Kojící matky

Cyklosporin je přítomen v mateřském mléce. Vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích účinků přípravku Neoral 100 mg u kojených dětí je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání léku, přičemž je třeba vzít v úvahu důležitost léku pro matku. Neoral obsahuje ethanol. Ethanol bude přítomen v lidském mléce v hladinách podobných těm, které se nacházejí v mateřském séru, a pokud je přítomen v mateřském mléce, bude orálně absorbován kojícím dítětem (viz VAROVÁNÍ ).

Pediatrické použití

Ačkoli nebyly dokončeny žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u dětí, příjemci transplantátu ve věku jednoho roku dostávali Neoral bez neobvyklých nežádoucích účinků. Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Neoral u dětí s juvenilní revmatoidní artritidou nebo psoriázou ve věku do 18 let nebyla stanovena.

Geriatrické použití

klinických studiích revmatoidní artritidy s cyklosporinem bylo 17,5 % pacientů ve věku 65 let nebo starších. U těchto pacientů byla vyšší pravděpodobnost rozvoje systolické hypertenze při léčbě a vyšší pravděpodobnost zvýšení sérového kreatininu o ≥ 50 % nad výchozí hodnotu po 3 až 4 měsících léčby.

Klinické studie přípravku Neoral 100 mg u pacientů po transplantaci au pacientů s psoriázou nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 a více let, aby bylo možné určit, zda reagují odlišně od mladších subjektů. Jiné hlášené klinické zkušenosti neidentifikovaly rozdíly v odpovědi mezi staršími a mladšími pacienty. Obecně by měl být výběr dávky pro staršího pacienta opatrný, obvykle začínající na spodní hranici dávkovacího rozmezí, což odráží vyšší frekvenci snížené funkce jater, ledvin nebo srdce a souběžného onemocnění nebo jiné lékové terapie.

PŘEDÁVKOVAT

předávkováním cyklosporinem jsou minimální zkušenosti. Nucené zvracení a výplach žaludku mohou být cenné až 2 hodiny po podání přípravku Neoral. Může se objevit přechodná hepatotoxicita a nefrotoxicita, které by měly vymizet po vysazení léku. Perorální dávky cyklosporinu až do 10 g (asi 150 mg/kg) byly tolerovány s relativně malými klinickými následky, jako je zvracení, ospalost, bolest hlavy, tachykardie a u několika pacientů středně závažné, reverzibilní poškození funkce ledvin. Po náhodném parenterálním předávkování cyklosporinem u nedonošených novorozenců však byly hlášeny závažné příznaky intoxikace. Ve všech případech předávkování je třeba dodržovat obecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu. Cyklosporin není v žádném velkém rozsahu dialyzovatelný a ani není dobře vylučován hemoperfuzí aktivním uhlím. Perorální dávka, při které se odhaduje, že polovina pokusných zvířat zemře, je 31krát, 39krát a > 54krát větší než lidská udržovací dávka u pacientů po transplantaci (6 mg/kg; korekce na základě plochy povrchu těla) u myší, potkanů a králíků .

KONTRAINDIKACE

Všeobecné

Neoral 100 mg je kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na cyklosporin nebo na kteroukoli složku přípravku.

Revmatoidní artritida

Pacienti s revmatoidní artritidou s abnormální funkcí ledvin, nekontrolovanou hypertenzí nebo malignitami by neměli přípravek Neoral dostávat.

Psoriáza

Pacienti s psoriázou, kteří jsou léčeni přípravkem Neoral 100 mg, by neměli současně dostávat terapii PUVA nebo UVB, methotrexát nebo jiná imunosupresiva, černouhelný dehet nebo radiační terapii. Pacienti s psoriázou s abnormální funkcí ledvin, nekontrolovanou hypertenzí nebo malignitami by neměli přípravek Neoral dostávat.

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Cyklosporin je silné imunosupresivní činidlo, které u zvířat prodlužuje přežití alogenních transplantací zahrnujících kůži, ledviny, játra, srdce, slinivku, kostní dřeň, tenké střevo a plíce. Bylo prokázáno, že cyklosporin potlačuje určitou humorální imunitu a ve větší míře buněčně zprostředkované imunitní reakce, jako je odmítnutí aloštěpu, opožděná hypersenzitivita, experimentální alergická encefalomyelitida, Freundova adjuvantní artritida a reakce štěpu proti hostiteli u mnoha druhů zvířat pro různé orgány. .

Účinnost cyklosporinu vyplývá ze specifické a reverzibilní inhibice imunokompetentních lymfocytů v G0 a G1 fázi buněčného cyklu. Přednostně jsou inhibovány T-lymfocyty. Hlavním cílem je pomocná T-buňka, i když Tsupresorová buňka může být také potlačena. Cyklosporin také inhibuje produkci a uvolňování lymfokinů, včetně interleukinu-2.

zvířat nebyly zjištěny žádné účinky na fagocytární funkci (změny sekrece enzymů, chemotaktická migrace granulocytů, migrace makrofágů, clearance uhlíku in vivo). Cyklosporin nezpůsobuje supresi kostní dřeně u zvířecích modelů ani u lidí.

Farmakokinetika

Imunosupresivní aktivita cyklosporinu je primárně způsobena původním lékem. Po perorálním podání není absorpce cyklosporinu úplná. Rozsah absorpce cyklosporinu závisí na jednotlivém pacientovi, populaci pacientů a formulaci. Eliminace cyklosporinu je primárně žlučí, pouze 6 % dávky (mateřský lék a metabolity) se vylučuje močí. Vylučování cyklosporinu z krve je obecně dvoufázové, s terminálním poločasem přibližně 8,4 hodin (rozmezí 5 až 18 hodin). Po intravenózním podání je clearance cyklosporinu z krve (stanovení: HPLC) přibližně 5 až 7 ml/min/kg u dospělých příjemců renálních nebo jaterních aloštěpů. Clearance cyklosporinu v krvi se zdá být mírně pomalejší u pacientů po transplantaci srdce.

Neoral Soft Gelatin Capsules (cyklosporinové tobolky, USP) MODIFIED a Neoral Oral Solution (cyklosporinový perorální roztok, USP) MODIFIED jsou bioekvivalentní. Neoral 25 mg perorální roztok zředěný pomerančovým džusem nebo jablečným džusem je bioekvivalentní perorálnímu roztoku Neoral zředěnému vodou. Účinek mléka na biologickou dostupnost cyklosporinu při podávání jako perorální roztok Neoral nebyl hodnocen.

Vztah mezi podanou dávkou a expozicí (plocha pod křivkou koncentrace versus čas, AUC) je v rozmezí terapeutické dávky lineární. Interindividuální variabilita (celková, % CV) expozice cyklosporinu (AUC) při podávání přípravku Neoral nebo Sandimmune se u pacientů po transplantaci ledviny pohybuje od přibližně 20 % do 50 %. Tato interindividuální variabilita přispívá k potřebě individualizace dávkovacího režimu pro optimální terapii (viz DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ ).

Intrasubjektová variabilita AUC u příjemců transplantátu ledviny (%CV) byla 9 % až 21 % u přípravku Neoral a 19 % až 26 % u přípravku Sandimmune. Ve stejných studiích byla intraindividuální variabilita minimálních koncentrací (% CV) 17 % až 30 % u přípravku Neoral a 16 % až 38 % u přípravku Sandimmune.

Vstřebávání

Neoral má zvýšenou biologickou dostupnost ve srovnání s přípravkem Sandimmune. Absolutní biologická dostupnost cyklosporinu podávaného jako Sandimmune závisí na populaci pacientů, odhaduje se na méně než 10 % u pacientů po transplantaci jater a až 89 % u některých pacientů po transplantaci ledvin. Absolutní biologická dostupnost cyklosporinu podávaného jako Neoral nebyla u dospělých stanovena. Ve studiích u pacientů po transplantaci ledvin, pacientů s revmatoidní artritidou a psoriázou byla průměrná AUC cyklosporinu přibližně o 20 % až 50 % vyšší a maximální koncentrace cyklosporinu v krvi Cmax přibližně o 40 % až 106 % vyšší po podání přípravku Neoral 100 mg ve srovnání s podáním Sandimmune . Dávka normalizovaná AUC u pacientů s de novo transplantací jater, kterým byl podáván Neoral 28 dní po transplantaci, byla o 50 % vyšší a Cmax byla o 90 % vyšší než u pacientů, kterým byl podáván Sandimmune. AUC a Cmax jsou také zvýšeny (Neoral ve srovnání s Sandimmune) u pacientů po transplantaci srdce, ale údaje jsou velmi omezené. Přestože hodnoty AUC a Cmax jsou vyšší u přípravku Neoral 100 mg ve srovnání s přípravkem Sandimmune, minimální koncentrace před podáním dávky (normalizované na dávku) jsou u těchto dvou přípravků podobné.

Po perorálním podání přípravku Neoral se doba dosažení maximálních koncentrací cyklosporinu v krvi (Tmax) pohybovala od 1,5 do 2,0 hodin. Podání potravy s přípravkem Neoral 25 mg snižuje AUC a Cmax cyklosporinu. Jídlo s vysokým obsahem tuku (669 kcal, 45 gramů tuku) zkonzumované během půl hodiny před podáním přípravku Neoral 25 mg snížilo AUC o 13 % a Cmax o 33 %. Účinky nízkotučného jídla (667 kcal, 15 gramů tuku) byly podobné.

Účinek odklonění žluči pomocí T-tuby na absorpci cyklosporinu z přípravku Neoral 25 mg byl zkoumán u jedenácti pacientů po transplantaci jater de novo. Když byl pacientům podáván Neoral s a bez odklonění žluči pomocí T-trubice, byl pozorován velmi malý rozdíl v absorpci, jak bylo měřeno změnou maximálních koncentrací cyklosporinu v krvi od hodnot před podáním dávky s uzavřenou T-trubicí vzhledem k tomu, kdy byla otevřená: 6,9 ± 41 % (rozsah 55 % až 68 %).

Populace pacientů

Rozdělení

Cyklosporin je distribuován převážně mimo objem krve. Distribuční objem v ustáleném stavu během intravenózního podávání byl u příjemců transplantátu solidních orgánů hlášen jako 3 až 5 l/kg. V krvi je distribuce závislá na koncentraci. Přibližně 33 % až 47 % je v plazmě, 4 % až 9 % v lymfocytech, 5 % až 12 % v granulocytech a 41 % až 58 % v erytrocytech. Při vysokých koncentracích se vazebná kapacita leukocytů a erytrocytů nasytí. V plazmě je přibližně 90 % vázáno na proteiny, především lipoproteiny. Cyklosporin se vylučuje do lidského mléka (viz OPATŘENÍ , Kojící matky ).

Metabolismus

Cyklosporin je rozsáhle metabolizován enzymovým systémem cytochromu P-450 3A v játrech a v menší míře v gastrointestinálním traktu a ledvinách. Metabolismus cyklosporinu může být změněn společným podáváním různých látek (viz OPATŘENÍ , DROGOVÉ INTERAKCE ). V lidské žluči, stolici, krvi a moči bylo identifikováno nejméně 25 metabolitů. Biologická aktivita metabolitů a jejich příspěvky k toxicitě jsou podstatně nižší než u mateřské sloučeniny. Hlavní metabolity (M1, M9 a M4N) jsou výsledkem oxidace v polohách 1-beta, 9-gama a 4-N-demethylovaných. V ustáleném stavu po perorálním podání Sandimmunu jsou průměrné hodnoty AUC pro krevní koncentrace M1, M9 a M4N přibližně 70 %, 21 % a 7,5 % AUC pro koncentrace cyklosporinu v krvi, v daném pořadí. Na základě údajů o koncentraci v krvi od stabilních pacientů po transplantaci ledviny (13 pacientů užívajících Neoral a Sandimmune ve zkřížené studii) a údajů o koncentraci žluči od pacientů po transplantaci jater de novo (4 dostávali Neoral 100 mg, 3 dostávali Sandimmune), procento dávky přítomné jako Metabolity M1, M9 a M4N jsou podobné, když je podáván Neoral 25 mg nebo Sandimmune.

Vylučování

Pouze 0,1 % dávky cyklosporinu se vylučuje v nezměněné podobě močí. Eliminace je primárně biliární, pouze 6 % dávky (mateřský lék a metabolity) se vylučuje močí. Ani dialýza, ani selhání ledvin významně nemění clearance cyklosporinu.

Lékové interakce

(Vidět OPATŘENÍ , DROGOVÉ INTERAKCE ) Při současném podávání diklofenaku nebo methotrexátu s cyklosporinem pacientům s revmatoidní artritidou se významně zvýšila AUC diklofenaku a methotrexátu (viz OPATŘENÍ , DROGOVÉ INTERAKCE ). Mezi cyklosporinem a aspirinem, ketoprofenem, piroxikamem nebo indometacinem se nevyskytly žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.

Specifické populace

Renální poškození

Ve studii provedené u 4 subjektů s terminálním onemocněním ledvin (clearance kreatininu

Poškození jater

Cyklosporin je extenzivně metabolizován v játrech. Vzhledem k tomu, že závažná porucha funkce jater může mít za následek významně zvýšenou expozici cyklosporinu, může být u těchto pacientů potřeba snížit dávku cyklosporinu.

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje od pediatrických pacientů, kterým byl podáván Neoral nebo Sandimmune, jsou velmi omezené. U 15 pacientů po transplantaci ledviny ve věku 3-16 let byla clearance cyklosporinu z plné krve po IV podání Sandimmune 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (test: Cyclo-trac specific RIA). Ve studii se 7 pacienty po transplantaci ledviny ve věku 2 až 16 let se clearance cyklosporinu pohybovala od 9,8 do 15,5 ml/min/kg. U 9 pacientů po transplantaci jater ve věku 0,6 až 5,6 let byla clearance 9,3 ± 5,4 ml/min/kg (stanovení: HPLC).

V pediatrické populaci vykazuje Neoral také zvýšenou biologickou dostupnost ve srovnání s přípravkem Sandimmune. U 7 pacientů po transplantaci jater de novo ve věku 1,4 až 10 let byla absolutní biologická dostupnost přípravku Neoral 43 % (rozmezí 30 % až 68 %) a absolutní biologická dostupnost u stejných jedinců u Sandimmunu 28 % (rozsah 17 % až 42 %).

Geriatrická populace

Srovnání údajů o jedné dávce od normálních starších dobrovolníků (N = 18, průměrný věk 69 let) a starších pacientů s revmatoidní artritidou (N = 16, průměrný věk 68 let) s údaji o jedné dávce u mladých dospělých dobrovolníků (N = 16, průměrný věk 26 let) nevykazoval žádný významný rozdíl ve farmakokinetických parametrech.

Klinické testy

Revmatoidní artritida

Účinnost přípravků Sandimmune a Neoral 100 mg při léčbě těžké revmatoidní artritidy byla hodnocena v 5 klinických studiích zahrnujících celkem 728 pacientů léčených cyklosporinem a 273 pacientů léčených placebem.

Souhrn výsledků je uveden pro četnost „reagujících“ na léčebnou skupinu, přičemž respondent je definován jako pacient, který dokončil studii s 20% zlepšením počtu citlivých a oteklých kloubů a 20% zlepšením u 2 z 4 z celkového počtu zkoušejících, globálních hodnot pacienta, postižení a sedimentace erytrocytů (ESR) pro studie 651 a 652 a 3 z 5 z globálního zkoušejícího, globálního pacienta, postižení, bolesti zrakového analogu a ESR pro studie 2008, 654 a 302.

Do studie 651 bylo zařazeno 264 pacientů s aktivní revmatoidní artritidou s alespoň 20 postiženými klouby, u kterých selhal alespoň jeden hlavní lék na RA, pomocí randomizace 3:3:2 do jedné z následujících tří skupin: (1) cyklosporin v dávce 2,5 až 5 mg/kg/den, (2) methotrexát v dávce 7,5 až 15 mg/týden nebo (3) placebo. Délka léčby byla 24 týdnů. Průměrná dávka cyklosporinu při poslední návštěvě byla 3,1 mg/kg/den. Viz graf níže.

Do studie 652 bylo zařazeno 250 pacientů s aktivní RA s > 6 aktivními bolestivými nebo citlivými klouby, u kterých selhal alespoň jeden hlavní lék na RA. Pacienti byli randomizováni pomocí randomizace 3:3:2 do 1 ze 3 léčebných ramen: (1) 1,5 až 5 mg/kg/den cyklosporinu, (2) 2,5 až 5 mg/kg/den cyklosporinu a (3) placebo. Délka léčby byla 16 týdnů. Průměrná dávka cyklosporinu pro skupinu 2 při poslední návštěvě byla 2,92 mg/kg/den. Viz graf níže.

Do studie z roku 2008 bylo zařazeno 144 pacientů s aktivní RA a > 6 aktivními klouby, kteří měli neúspěšné léčebné kúry aspirinem a zlatem nebo penicilaminem. Pacienti byli randomizováni do 1 ze 2 léčebných skupin (1) cyklosporin 2,5 až 5 mg/kg/den s úpravami po prvním měsíci k dosažení cílové minimální hladiny a (2) placebo. Délka léčby byla 24 týdnů. Průměrná dávka cyklosporinu při poslední návštěvě byla 3,63 mg/kg/den. Viz graf níže.

Do studie 654 bylo zařazeno 148 pacientů, kteří zůstali s aktivním počtem kloubů 6 nebo více navzdory léčbě maximálně tolerovanými dávkami methotrexátu po dobu alespoň tří měsíců. Pacienti pokračovali v užívání své současné dávky methotrexátu a byli randomizováni, aby navíc dostávali jednu z následujících medikací: (1) cyklosporin 2,5 mg/kg/den se zvýšením dávky o 0,5 mg/kg/den v týdnech 2 a 4, pokud nebyly žádné známky toxicity a další zvýšení o 0,5 mg/kg/den v týdnech 8 a 16, pokud došlo k

Do studie 302 bylo zařazeno 299 pacientů s těžkou aktivní RA, z nichž 99 % nereagovalo nebo netolerovalo alespoň jeden předchozí hlavní lék na RA. Pacienti byli randomizováni do 1 ze 2 léčebných skupin (1) Neoral 25 mg a (2) cyklosporin, přičemž obě byly zahájeny na 2,5 mg/kg/den a zvyšovány po 4 týdnech pro neúčinnost v přírůstcích 0,5 mg/kg/den na maximálně 5 mg/kg/den a kdykoli se sníží z důvodu toxicity. Délka léčby byla 24 týdnů. Průměrná dávka cyklosporinu při poslední návštěvě byla 2,91 mg/kg/den (rozmezí: 0,72 až 5,17) pro přípravek Neoral a 3,27 mg/kg/den (rozmezí: 0,73 až 5,68) pro cyklosporin. Viz graf níže.

Klinické studie

V kontrolovaných studiích byly povaha, závažnost a výskyt nežádoucích účinků, které byly pozorovány u 493 pacientů po transplantaci léčených přípravkem Neoral, srovnatelné s těmi, které byly pozorovány u 208 pacientů po transplantaci, kteří dostávali Sandimmune ve stejných studiích, když bylo upraveno dávkování těchto dvou léků. k dosažení stejných minimálních koncentrací cyklosporinu v krvi.

Na základě historických zkušeností s přípravkem Sandimmune se následující reakce vyskytly u 3 % nebo více z 892 pacientů zapojených do klinických studií s transplantací ledvin, srdce a jater.

Mezi 705 pacienty po transplantaci ledvin léčených perorálním roztokem cyklosporinu (Sandimmune) v klinických studiích byla důvodem přerušení léčby renální toxicita u 5,4 %, infekce u 0,9 %, nedostatečná účinnost u 1,4 %, akutní tubulární nekróza u 1,0 %, lymfoproliferativní poruchy u 0,3 %, hypertenze u 0,3 % a jiné příčiny u 0,7 % pacientů.

Následující reakce se objevily u 2 % nebo méně pacientů léčených cyklosporinem: alergické reakce, anémie, anorexie, zmatenost, konjunktivitida, otok, horečka, lámavé nehty, gastritida, ztráta sluchu, škytavka, hyperglykémie, migréna (Neoral), bolest svalů, peptický vřed, trombocytopenie, tinnitus.

Vzácně se vyskytly následující reakce: úzkost, bolest na hrudi, zácpa, deprese, lámání vlasů, hematurie, bolest kloubů, letargie, vředy v ústech, infarkt myokardu, noční pocení, pankreatitida, svědění, potíže s polykáním, brnění, krvácení do horní části GI, poruchy vidění, slabost, ztráta hmotnosti.

Pacienti, kteří dostávají imunosupresivní léčbu, včetně cyklosporinu a režimů obsahujících cyklosporin, jsou vystaveni zvýšenému riziku infekcí (virových, bakteriálních, plísňových, parazitárních). Mohou se objevit jak generalizované, tak lokalizované infekce. Mohou se také zhoršit již existující infekce. Byly hlášeny fatální následky (viz VAROVÁNÍ ).

Postmarketingové zkušenosti, transplantace ledvin, jater a srdce

Hepatotoxicita

Případy hepatotoxicity a poškození jater, včetně cholestázy, žloutenky, hepatitidy a selhání jater; byly hlášeny závažné a/nebo smrtelné následky (viz VAROVÁNÍ , Hepatotoxicita ).

Zvýšené riziko infekcí

Případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s JC virem, někdy fatální; a polyoma virus-associated nefropatie (PVAN), zejména BK virus vedoucí ke ztrátě štěpu (viz VAROVÁNÍ , Polyomavirová infekce ).

Bolest hlavy, včetně migrény

Byly hlášeny případy migrény. V některých případech pacienti nebyli schopni pokračovat v léčbě cyklosporinem, avšak konečné rozhodnutí o ukončení léčby by měl učinit ošetřující lékař po pečlivém zhodnocení přínosu versus rizika.

Bolest Dolních Končetin

V souvislosti s cyklosporinem byly hlášeny ojedinělé případy bolesti dolních končetin. Bolest dolních končetin byla také zaznamenána jako součást syndromu bolesti vyvolané inhibitorem kalcineurinu (CIPS), jak je popsáno v literatuře.

Revmatoidní artritida

Hlavní nežádoucí účinky spojené s užíváním cyklosporinu u revmatoidní artritidy jsou renální dysfunkce (viz VAROVÁNÍ ), hypertenze (viz OPATŘENÍ ), bolest hlavy, gastrointestinální poruchy a hirsutismus/hypertrichóza.

U pacientů s revmatoidní artritidou léčených v klinických studiích v doporučeném rozmezí dávek byla léčba cyklosporinem přerušena u 5,3 % pacientů z důvodu hypertenze au 7 % pacientů z důvodu zvýšeného kreatininu. Tyto změny jsou obvykle reverzibilní při včasném snížení dávky nebo vysazení léku. Frekvence a závažnost zvýšení sérového kreatininu se zvyšuje s dávkou a délkou léčby cyklosporinem. Tato zvýšení se pravděpodobně stanou výraznějšími bez snížení dávky nebo přerušení léčby.

V kontrolovaných klinických studiích se vyskytly následující nežádoucí účinky:

Kromě toho byly v kontrolovaných klinických studiích hlášeny následující nežádoucí účinky u 1 % až

Autonomní nervový systém: sucho v ústech, zvýšené pocení

Tělo jako celek: alergie, astenie, návaly horka, malátnost, předávkování, procedura NOS*, nádor NOS*, snížení hmotnosti, zvýšení hmotnosti

Kardiovaskulární: abnormální srdeční ozvy, srdeční selhání, infarkt myokardu, periferní ischemie

Centrální a periferní nervový systém: hypoestézie, neuropatie, vertigo

Endokrinní: struma

Gastrointestinální: zácpa, dysfagie, enantém, říhání, ezofagitida, žaludeční vřed, gastritida, gastroenteritida, krvácení dásní, glositida, peptický vřed, zvětšení slinných žláz, porucha jazyka, porucha zubů

Infekce: absces, bakteriální infekce, celulitida, folikulitida, plísňová infekce, herpes simplex, herpes zoster, ledvinový absces, moniliáza, tonzilitida, virová infekce

Hematologické: anémie, epistaxe, leukopenie, lymfadenopatie

Játra a žlučový systém: bilirubinémie

Metabolické a nutriční: diabetes mellitus, hyperkalémie, hyperurikémie, hypoglykémie

Muskuloskeletální systém: artralgie, zlomenina kosti, burzitida, luxace kloubu, myalgie, ztuhlost, synoviální cysta, porucha šlach

Novotvary: fibroadenóza prsu, karcinom

psychiatrické: úzkost, zmatenost, snížené libido, emoční labilita, porucha koncentrace, zvýšené libido, nervozita, paronirie, somnolence

Reprodukční (samice): bolest prsou, děložní krvácení

Dýchací systém: abnormální zvuky na hrudi, bronchospasmus

Kůže a přílohy: abnormální pigmentace, angioedém, dermatitida, suchá kůže, ekzém, onemocnění nehtů, pruritus, kožní onemocnění, kopřivka

Speciální smysly: abnormální vidění, katarakta, konjunktivitida, hluchota, bolest oka, perverze chuti, tinitus, vestibulární porucha

Močový systém: abnormální moč, hematurie, zvýšená BUN, nutkání na močení, nykturie, polyurie, pyelonefritida, inkontinence moči

*NOS = Není jinak specifikováno

Psoriáza

Hlavní nežádoucí účinky spojené s užíváním cyklosporinu u pacientů s psoriázou jsou renální dysfunkce, bolest hlavy, hypertenze, hypertriglyceridémie, hirsutismus/hypertrichóza, parestézie nebo hyperestézie, příznaky podobné chřipce, nauzea/zvracení, průjem, břišní diskomfort, letargie a muskuloskeletální nebo bolesti kloubů.

U pacientů s psoriázou léčených v kontrolovaných klinických studiích v USA v doporučeném rozmezí dávek byla léčba cyklosporinem přerušena u 1,0 % pacientů z důvodu hypertenze au 5,4 % pacientů z důvodu zvýšeného kreatininu. Ve většině případů byly tyto změny reverzibilní po snížení dávky nebo vysazení cyklosporinu.

Bylo hlášeno jedno úmrtí spojené s užíváním cyklosporinu u psoriázy. U 27letého muže došlo ke zhoršení ledvin a pokračoval v léčbě cyklosporinem. Měl progresivní selhání ledvin vedoucí ke smrti.

Frekvence a závažnost sérového kreatininu se zvyšuje s dávkou a délkou léčby cyklosporinem. Tato zvýšení se pravděpodobně stanou výraznějšími a mohou vést k nevratnému poškození ledvin bez snížení dávky nebo přerušení léčby.

Následující příhody se vyskytly u 1 % až méně než 3 % pacientů s psoriázou léčených cyklosporinem:

Tělo jako celek: horečka, návaly horka, návaly horka

Kardiovaskulární: bolest na hrudi

Centrální a periferní nervový systém: zvýšená chuť k jídlu, nespavost, závratě, nervozita, vertigo

Gastrointestinální: distenze břicha, zácpa, krvácení z dásní

Játra a žlučový systém: hyperbilirubinémie

Novotvary: kožní malignity [skvamocelulární (0,9 %) a bazocelulární (0,4 %) karcinomy]

Retikuloendoteliální: krevní destičky, krvácení a poruchy srážlivosti, poruchy červených krvinek

Respirační: infekce, virové a jiné infekce

Kůže a přílohy: akné, folikulitida, keratóza, pruritus, vyrážka, suchá kůže

Močový systém: frekvence močení

Vidění: abnormální vidění

Může se objevit mírná hypomagnezémie a hyperkalémie, ale jsou asymptomatické. Může dojít ke zvýšení kyseliny močové a vzácně byly hlášeny záchvaty dny. Při absenci hepatocelulárního poškození byla pozorována mírná hyperbilirubinémie související s dávkou. Léčba cyklosporinem může být spojena s mírným zvýšením sérových triglyceridů nebo cholesterolu. Ke zvýšení triglyceridů (> 750 mg/dl) dochází asi u 15 % pacientů s psoriázou; zvýšení cholesterolu (> 300 mg/dl) je pozorováno u méně než 3 % pacientů s psoriázou. Obecně jsou tyto laboratorní abnormality reverzibilní po snížení dávky nebo vysazení cyklosporinu.

Postmarketingové zkušenosti, psoriáza

Byly hlášeny případy transformace na erytrodermickou psoriázu nebo generalizovanou pustulární psoriázu po vysazení nebo snížení cyklosporinu u pacientů s chronickou ložiskovou psoriázou.

INFORMACE PRO PACIENTA

Pacienti by měli být upozorněni, že jakákoli změna lékové formy cyklosporinu by měla být prováděna opatrně a pouze pod dohledem lékaře, protože může vést k nutnosti změny dávkování.

Pacienti by měli být informováni o nutnosti opakovaných laboratorních testů během léčby cyklosporinem. Pacientky by měly být informovány o možných rizicích během těhotenství a měly by být informovány o zvýšeném riziku neoplazie. Pacienti by také měli být informováni o riziku hypertenze a renální dysfunkce.

Pacienty je třeba upozornit, že během léčby cyklosporinem může být očkování méně účinné a je třeba se vyhnout použití živých oslabených vakcín.

Pacienti by měli být pečlivě informováni o dávkování. Neoral Oral Solution (cyklosporinový perorální roztok, USP) MODIFIED by měl být zředěn, nejlépe pomerančovým nebo jablečným džusem, který má pokojovou teplotu. Kombinace přípravku Neoral Oral Solution (cyklosporinový perorální roztok, USP) MODIFIED s mlékem může být nechutná.

Pacientům je třeba doporučit, aby přípravek Neoral 100 mg užívali podle pravidelného rozvrhu s ohledem na denní dobu a vztah k jídlu. Grapefruit a grapefruitová šťáva ovlivňují metabolismus a zvyšují koncentraci cyklosporinu v krvi, a proto je třeba se jim vyhnout.