Aldactone 25mg, 100mg Spironolactone Použití, vedlejší účinky a dávkování. Cena v internetové lékárně. Generické léky bez předpisu.

Co je Aldactone a jak se používá?

Aldactone 25 mg je lék na předpis používaný k léčbě příznaků vysokého krevního tlaku (hypertenze), nízké hladiny draslíku (hypokalémie) a srdečního selhání. Aldactone 100 mg lze užívat samostatně nebo s jinými léky.

• Aldactone 25 mg patří do třídy léků nazývaných antagonisté aldosteronu, selektivní, diuretika, draslík šetřící.

Jaké jsou možné vedlejší účinky přípravku Aldactone 100 mg?

Aldactone může způsobit závažné nežádoucí účinky, včetně:

• točení hlavy,
• malé nebo žádné močení,
• krvavá nebo dehtovitá stolice,
• vykašlávání krve nebo zvratků, které vypadají jako kávová sedlina,
• nerovnoměrná srdeční frekvence,
• extrémní žízeň,
• zvýšené močení,
• nepohodlí nohou,
• svalová slabost nebo pocit ochablosti,
• zvracení,
• svalové křeče,
• pocit necitlivosti nebo mravenčení,
• pomalý srdeční tep,
• slabý puls,
• bolest hlavy,
• zmatek,
• nezřetelná řeč,
• ztráta koordinace a
• pocit nejistoty

Pokud máte některý z výše uvedených příznaků, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Mezi nejčastější vedlejší účinky Aldactone patří:

• mírná nevolnost,
• zvracení,
• průjem,
• otok nebo citlivost prsou,
• závrať,
• bolest hlavy,
• mírná ospalost,
• křeče v nohou a
• impotence nebo potíže s erekcí

Informujte svého lékaře, pokud máte jakýkoli nežádoucí účinek, který vás obtěžuje nebo který neustupuje.

To nejsou všechny možné vedlejší účinky Aldactonu. Pro více informací se zeptejte svého lékaře nebo lékárníka.

Zavolejte svého lékaře o radu ohledně nežádoucích účinků. Nežádoucí účinky můžete hlásit úřadu FDA na čísle 1-800-FDA-1088.

POPIS

ALDACTONE 100 mg perorální tablety obsahují 25 mg, 50 mg nebo 100 mg antagonisty aldosteronu spironolaktonu, γ-laktonacetátu 17-hydroxy-7α-merkapto-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-karboxylové kyseliny, který má následující strukturní vzorec:

Spironolakton je prakticky nerozpustný ve vodě, rozpustný v alkoholu a snadno rozpustný v benzenu a chloroformu.

Mezi neaktivní složky patří síran vápenatý, kukuřičný škrob, aroma, hypromelóza, oxid železitý, stearát hořečnatý, polyethylenglykol, povidon a oxid titaničitý.

INDIKACE

ALDACTONE (spironolakton) je indikován při léčbě:

Primární hyperaldosteronismus pro

Stanovení diagnózy primárního hyperaldosteronismu pomocí terapeutické studie.

Krátkodobá předoperační léčba pacientů s primárním hyperaldosteronismem.

Dlouhodobá udržovací terapie pro pacienty s diskrétními adrenálními adenomy produkujícími aldosteron, kteří jsou považováni za nízké operační riziko nebo kteří odmítají operaci.

Dlouhodobá udržovací léčba u pacientů s bilaterální mikro nebo makronodulární adrenální hyperplazií (idiopatický hyperaldosteronismus).

Edematózní stavy u pacientů s:

Městnavé srdeční selhání

K léčbě edému a retence sodíku, když pacient pouze částečně reaguje na jiná terapeutická opatření nebo je netoleruje. ALDACTONE 100 mg je také indikován u pacientů s městnavým srdečním selháním, kteří užívají digitalis, pokud jsou jiné terapie považovány za nevhodné.

Cirhóza jater doprovázená edémem a/nebo ascitem

Hladiny aldosteronu mohou být v tomto stavu výjimečně vysoké. ALDACTONE je indikován k udržovací léčbě spolu s klidem na lůžku a omezením příjmu tekutin a sodíku.

Nefrotický syndrom

U nefrotických pacientů, kdy léčba základního onemocnění, omezení příjmu tekutin a sodíku a použití jiných diuretik neposkytují adekvátní odpověď.

Esenciální hypertenze

ALDACTONE 25 mg je indikován k léčbě hypertenze, ke snížení krevního tlaku. Snížení krevního tlaku snižuje riziko fatálních i nefatálních kardiovaskulárních příhod, především mozkových mrtvic a infarktů myokardu. Tyto přínosy byly pozorovány v kontrolovaných studiích antihypertenziv ze široké škály farmakologických tříd.

Kontrola vysokého krevního tlaku by měla být součástí komplexního řízení kardiovaskulárních rizik, včetně kontroly lipidů, léčby diabetu, antitrombotické léčby, odvykání kouření, cvičení a omezeného příjmu sodíku. Mnoho pacientů bude k dosažení cílů krevního tlaku potřebovat více než jeden lék. Konkrétní rady ohledně cílů a managementu naleznete v publikovaných pokynech, jako jsou pokyny Společného národního výboru pro prevenci, detekci, hodnocení a léčbu vysokého krevního tlaku (JNC) Národního vzdělávacího programu pro vysoký krevní tlak.

randomizovaných kontrolovaných studiích bylo prokázáno, že četná antihypertenziva z různých farmakologických tříd a s různými mechanismy účinku snižují kardiovaskulární morbiditu a mortalitu a lze dojít k závěru, že se jedná o snížení krevního tlaku a ne o některé další farmakologické vlastnosti. léky, které jsou z velké části zodpovědné za tyto výhody. Největším a nejkonzistentnějším kardiovaskulárním přínosem bylo snížení rizika cévní mozkové příhody, ale pravidelně bylo také pozorováno snížení infarktu myokardu a kardiovaskulární mortality.

Zvýšený systolický nebo diastolický tlak způsobuje zvýšené kardiovaskulární riziko a zvýšení absolutního rizika na mmHg je větší při vyšších krevních tlacích, takže i mírné snížení těžké hypertenze může poskytnout podstatný přínos. Snížení relativního rizika snížením krevního tlaku je v populacích podobné s různým absolutním rizikem, takže absolutní přínos je větší u pacientů s vyšším rizikem nezávisle na jejich hypertenzi (například pacienti s diabetem nebo hyperlipidémií), u takových pacientů by se dalo očekávat těžit z agresivnější léčby k cíli nižšího krevního tlaku.

Některá antihypertenziva mají menší účinky na krevní tlak (jako monoterapie) u černošských pacientů a mnoho antihypertenziv má další schválené indikace a účinky (např. na anginu pectoris, srdeční selhání nebo diabetické onemocnění ledvin). Tyto úvahy mohou vést k výběru terapie.

Obvykle v kombinaci s jinými léky je ALDACTONE indikován u pacientů, kteří nemohou být adekvátně léčeni jinými léky nebo pro které jsou jiné léky považovány za nevhodné.

Hypokalémie

K léčbě pacientů s hypokalémií, pokud jsou jiná opatření považována za nevhodná nebo neadekvátní. ALDACTONE 100 mg je rovněž indikován k profylaxi hypokalemie u pacientů užívajících digitalis, pokud jsou jiná opatření považována za nedostatečná nebo nevhodná.

Těžké srdeční selhání (NYHA třída III – IV)

Pro zvýšení přežití a snížení nutnosti hospitalizace pro srdeční selhání při použití navíc ke standardní terapii.

Použití v těhotenství

Rutinní užívání diuretik u jinak zdravé ženy je nevhodné a vystavuje matku a plod zbytečnému riziku. Diuretika nebrání rozvoji toxémie v těhotenství a neexistuje žádný uspokojivý důkaz, že jsou užitečná při léčbě rozvíjející se toxémie.

Edém během těhotenství může vzniknout z patologických příčin nebo z fyziologických a mechanických následků těhotenství.

ALDACTONE je indikován v těhotenství, kdy jsou otoky způsobeny patologickými příčinami, stejně jako v nepřítomnosti těhotenství (avšak viz. OPATŘENÍ : Těhotenství ). Závislý edém v těhotenství, který je důsledkem omezení žilního návratu expandovanou dělohou, je správně léčen elevací dolních končetin a použitím podpůrné hadice; použití diuretik ke snížení intravaskulárního objemu je v tomto případě nepodložené a zbytečné. Během normálního těhotenství dochází k hypervolémii, která není škodlivá pro plod ani pro matku (při absenci kardiovaskulárního onemocnění), ale která je u většiny těhotných žen spojena s edémem, včetně generalizovaného. Pokud tento edém způsobuje nepohodlí, zvýšená poloha vleže často poskytne úlevu. Ve vzácných případech může tento edém způsobit extrémní nepohodlí, které nelze odstranit odpočinkem. V těchto případech může krátkodobá léčba diuretiky poskytnout úlevu a může být vhodná.

DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ

Primární hyperaldosteronismus

ALDACTONE může být použit jako počáteční diagnostické opatření k poskytnutí předpokládaného důkazu primárního hyperaldosteronismu u pacientů na normální dietě.

Dlouhý test

ALDACTONE 100 mg se podává v denní dávce 400 mg po dobu tří až čtyř týdnů. Korekce hypokalemie a hypertenze poskytuje předpokládaný důkaz pro diagnózu primárního hyperaldosteronismu.

Krátký test

ALDACTONE se podává v denní dávce 400 mg po dobu čtyř dnů. Pokud se hladina draslíku v séru během podávání ALDACTONE 25 mg zvýší, ale po vysazení ALDACTONE 25 mg klesne, je třeba zvážit presumptivní diagnózu primárního hyperaldosteronismu.

Poté, co byla diagnóza hyperaldosteronismu stanovena přesnějšími testovacími postupy, může být ALDACTONE podáván v dávkách 100 až 400 mg denně při přípravě na operaci. U pacientů, kteří jsou považováni za nevhodné k operaci, lze ALDACTONE 100 mg použít k dlouhodobé udržovací léčbě v nejnižší účinné dávce stanovené pro jednotlivého pacienta.

Edém u dospělých (městnavé srdeční selhání, jaterní cirhóza nebo nefrotický syndrom)

Doporučuje se počáteční denní dávka 100 mg ALDACTONE podávaná v jedné nebo rozdělených dávkách, ale může se pohybovat od 25 do 200 mg denně. Je-li ALDACTONE podáván jako jediný prostředek pro diurézu, měl by se v počáteční dávce pokračovat alespoň pět dní, poté může být upravena na optimální terapeutickou nebo udržovací úroveň podávanou v jedné nebo rozdělených denních dávkách. Pokud po pěti dnech nenastane adekvátní diuretická odpověď na ALDACTONE, může být do režimu přidáno druhé diuretikum, které působí více proximálně v renálním tubulu. Kvůli aditivnímu účinku ALDACTONE při současném podávání s takovými diuretiky začíná zvýšená diuréza obvykle první den kombinované léčby; kombinovaná terapie je indikována, pokud je požadována rychlejší diuréza. Dávkování přípravku ALDACTONE by mělo zůstat nezměněno, pokud je přidána jiná diuretická léčba.

Esenciální hypertenze

Pro dospělé se doporučuje počáteční denní dávka 50 až 100 mg ALDACTONE 100 mg podávaná buď v jedné nebo rozdělených dávkách. ALDACTONE lze také podávat s diuretiky, která působí více proximálně v renálním tubulu, nebo s jinými antihypertenzivy. Léčba přípravkem ALDACTONE by měla pokračovat alespoň dva týdny, protože maximální odpověď se nemusí dostavit před touto dobou. Následně by mělo být dávkování upraveno podle odpovědi pacienta.

Hypokalémie

ALDACTONE v dávce v rozmezí od 25 mg do 100 mg denně je užitečný při léčbě hypokalemie vyvolané diuretiky, kdy jsou perorální doplňky draslíku nebo jiné režimy šetřící draslík považovány za nevhodné.

Těžké srdeční selhání ve spojení se standardní terapií (NYHA třída III - IV)

Léčba by měla být zahájena ALDACTONEM 25 mg jednou denně, pokud je hladina draslíku v séru pacienta ≤ 5,0 mEq/l a kreatinin v séru pacienta je ≤ 2,5 mg/dl. Pacientům, kteří tolerují 25 mg jednou denně, může být dávka zvýšena na 50 mg jednou denně, jak je klinicky indikováno. Pacientům, kteří netolerují dávku 25 mg jednou denně, může být dávka snížena na 25 mg každý druhý den. Vidět VAROVÁNÍ : Hyperkalémie u pacientů se závažným srdečním selháním pro radu ohledně monitorování sérového draslíku a sérového kreatininu .

JAK DODÁVÁNO

ALDACTONE 25 mg tablety jsou kulaté, světle žluté, potahované tablety s vyraženým SEARLE a 1001 na jedné straně a ALDACTONE a 25 na druhé straně, dodávané jako:

ALDACTONE 50 mg tablety jsou oválné, světle oranžové, s půlicí rýhou, potahované, s vyraženým SEARLE a 1041 na půlicí straně a ALDACTONE a 50 na druhé straně, dodávané jako:

ALDACTONE 100 mg tablety jsou kulaté, broskvové, s půlicí rýhou, potahované, s vyraženým SEARLE a 1031 na půlicí straně a ALDACTONE a 100 na druhé straně, dodávané jako:

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Distribuuje: GD Searle LLC, divize společnosti Pfizer Inc, NY, NY 10017. Revize: říjen 2016

VEDLEJŠÍ EFEKTY

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny a v každé kategorii (tělesný systém) jsou uvedeny v pořadí klesající závažnosti.

Zažívací: Krvácení do žaludku, ulcerace, gastritida, průjem a křeče, nevolnost, zvracení.

Reprodukční: Gynekomastie (viz OPATŘENÍ ), neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci, nepravidelná menstruace nebo amenorea, krvácení po menopauze, bolest prsou. U pacientek užívajících ALDACTONE 25 mg byl hlášen karcinom prsu, ale souvislost příčiny a účinku nebyla stanovena.

Hematologické: Leukopenie (včetně agranulocytózy), trombocytopenie.

Přecitlivělost: Horečka, kopřivka, makulopapulózní nebo erytematózní kožní erupce, anafylaktické reakce, vaskulitida.

Metabolismus: Hyperkalémie, poruchy elektrolytů (viz VAROVÁNÍ a OPATŘENÍ ).

Muskuloskeletální: Křeče v nohou.

Nervový systém/psychiatrický: Letargie, duševní zmatenost, ataxie, závratě, bolesti hlavy, ospalost.

Játra/žlučník: Při podávání ALDACTONE bylo hlášeno velmi málo případů smíšené cholestatické/hepatocelulární toxicity, s jedním hlášeným úmrtím.

Renální: Renální dysfunkce (včetně selhání ledvin).

Kůže: Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN), léková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), alopecie, svědění.

DROGOVÉ INTERAKCE

ACE inhibitory

Současné podávání ACE inhibitorů s kalium šetřícími diuretiky bylo spojeno s těžkou hyperkalémií.

Antagonisté angiotensinu II, blokátory aldosteronu, heparin, nízkomolekulární heparin a další léky, o kterých je známo, že způsobují hyperkalemii

Současné podávání může vést k těžké hyperkalémii.

Alkohol, barbituráty nebo narkotika

Může dojít k zesílení ortostatické hypotenze.

Kortikosteroidy, ACTH

Může se objevit zesílená deplece elektrolytů, zejména hypokalémie.

Presorické aminy (např. norepinefrin)

ALDACTONE snižuje vaskulární citlivost na norepinefrin. Proto je třeba postupovat opatrně při léčbě pacientů, kteří jsou během léčby přípravkem ALDACTONE vystaveni regionální nebo celkové anestezii.

Látky uvolňující kosterní svaly, nedepolarizující (např. tubokurarin)

Výsledkem může být zvýšená citlivost na myorelaxancium.

Lithium

Lithium by se obecně nemělo podávat s diuretiky. Diuretika snižují renální clearance lithia a zvyšují riziko toxicity lithia.

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID)

některých pacientů může podávání NSAID snížit diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek kličkových, draslík šetřících a thiazidových diuretik. Kombinace NSAID, např. indometacinu, s draslík šetřícími diuretiky byla spojena s těžkou hyperkalémií. Při současném užívání přípravku ALDACTONE 100 mg a NSAID by proto měl být pacient pečlivě sledován, aby se zjistilo, zda se dosáhne požadovaného účinku diuretika.

Digoxin

Bylo prokázáno, že ALDACTONE prodlužuje poločas digoxinu. To může vést ke zvýšeným hladinám digoxinu v séru a následné digitalisové toxicitě. Při podávání ALDACTONE 100 mg může být nutné snížit udržovací a digitalizační dávky a pacient by měl být pečlivě sledován, aby se zabránilo nadměrné nebo nedostatečné digitalizaci.

Cholestyramin

Hyperkalemická metabolická acidóza byla hlášena u pacientů, kterým byl podáván ALDACTONE současně s cholestyraminem.

Interakce drog/laboratorních testů

literatuře se objevilo několik zpráv o možné interferenci s digoxinovou radioimunoanalýzou ALDACTONEM nebo jeho metabolity. Rozsah ani potenciální klinický význam jeho interference (která může být specifická pro test) nebyla plně stanovena.

VAROVÁNÍ

Suplementace draslíku

Suplementace draslíku, ať už ve formě léků nebo jako strava bohatá na draslík, by se obvykle neměla podávat v souvislosti s léčbou ALDACTONE. Nadměrný příjem draslíku může způsobit hyperkalémii u pacientů užívajících ALDACTONE (viz OPATŘENÍ : Všeobecné ).

Současné podávání ALDACTONE 25 mg s následujícími léky nebo zdroji draslíku může vést k těžké hyperkalémii:

• jiná draslík šetřící diuretika
• ACE inhibitory
• antagonisté angiotensinu II
• blokátory aldosteronu
• nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), např. indomethacin
• heparin a nízkomolekulární heparin
• jiné léky nebo stavy, o kterých je známo, že způsobují hyperkalémii
• doplňky draslíku
• strava bohatá na draslík
• náhražky soli obsahující draslík

ALDACTONE 25 mg by neměl být podáván současně s jinými kalium šetřícími diuretiky. ALDACTONE 25 mg byl při použití s ACE inhibitory nebo indometacinem, a to i v přítomnosti diuretika, spojen s těžkou hyperkalémií. Při současném podávání ALDACTONE s těmito léky je třeba dbát mimořádné opatrnosti.

Hyperkalémie u pacientů s těžkým srdečním selháním

Hyperkalémie může být smrtelná. U pacientů se závažným srdečním selháním, kteří užívají ALDACTONE, je zásadní monitorovat a spravovat hladinu draslíku v séru. Vyhněte se užívání jiných draslík šetřících diuretik. Vyhněte se užívání perorálních doplňků draslíku u pacientů se sérovým draslíkem > 3,5 mEq/l. RALES vyloučil pacienty se sérovým kreatininem > 2,5 mg/dl nebo nedávným zvýšením sérového kreatininu > 25 %. Doporučené monitorování draslíku a kreatininu je jeden týden po zahájení nebo zvýšení dávky ALDACTONE, měsíčně po dobu prvních 3 měsíců, poté čtvrtletně po dobu jednoho roku a poté každých 6 měsíců.

Ukončete nebo přerušte léčbu pro hladinu draslíku v séru > 5 mEq/l nebo pro hladinu kreatininu v séru > 4 mg/dl. (Vidět Klinické studie : Těžké srdeční selhání , a DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ : Těžké srdeční selhání .) ALDACTONE by měl být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater, protože drobné změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou vyvolat jaterní kóma.

Lithium by se obecně nemělo podávat s diuretiky (viz DROGOVÉ INTERAKCE ).

OPATŘENÍ

Všeobecné

Všichni pacienti, kteří dostávají diuretiku, by měli být sledováni s ohledem na známky nerovnováhy tekutin nebo elektrolytů, např. hypomagnezémie, hyponatremie, hypochloremická alkalóza a hyperkalémie.

Stanovení elektrolytů v séru a moči je zvláště důležité, když pacient nadměrně zvrací nebo dostává parenterální tekutiny. Varovné příznaky nebo příznaky nerovnováhy tekutin a elektrolytů, bez ohledu na příčinu, zahrnují sucho v ústech, žízeň, slabost, letargii, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalovou únavu, hypotenzi, oligurii, tachykardii a gastrointestinální poruchy, jako je nevolnost a zvracení. Hyperkalémie se může objevit u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo nadměrným příjmem draslíku a může způsobit srdeční nepravidelnosti, které mohou být fatální. V důsledku toho by se s ALDACTONEM neměly běžně podávat žádné doplňky draslíku.

Při podezření na hyperkalemii (varovné příznaky zahrnují parestézie, svalovou slabost, únavu, ochablé ochrnutí končetin, bradykardii a šok) je třeba provést elektrokardiogram (EKG). Je však důležité sledovat hladiny draslíku v séru, protože mírná hyperkalémie nemusí být spojena se změnami na EKG.

Je-li přítomna hyperkalemie, ALDACTONE by měl být okamžitě vysazen. Při těžké hyperkalémii určuje klinická situace postupy, které mají být použity. Ty mohou zahrnovat intravenózní podávání roztoku chloridu vápenatého, roztoku hydrogenuhličitanu sodného a/nebo orální nebo parenterální podávání glukózy s rychle působícím inzulínovým přípravkem. Jedná se o dočasná opatření, která se podle potřeby opakují. Kationtoměničové pryskyřice, jako je polystyrensulfonát sodný, mohou být podávány orálně nebo rektálně. Přetrvávající hyperkalémie může vyžadovat dialýzu.

některých pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou byl hlášen výskyt reverzibilní hyperchloremické metabolické acidózy, obvykle ve spojení s hyperkalémií, a to i za přítomnosti normální funkce ledvin.

Diluční hyponatremie, projevující se suchem v ústech, žízní, letargií a ospalostí a potvrzená nízkou hladinou sodíku v séru, může být způsobena nebo zhoršena, zvláště když je ALDACTONE podáván v kombinaci s jinými diuretiky, a diluční hyponatremie se může objevit u edematózních pacienti v horkém počasí; vhodnou terapií je spíše omezení vody než podávání sodíku, s výjimkou vzácných případů, kdy je hyponatremie život ohrožující.

Léčba přípravkem ALDACTONE může způsobit přechodné zvýšení BUN, zejména u pacientů s již existující poruchou funkce ledvin. ALDACTONE může způsobit mírnou acidózu.

souvislosti s užíváním přípravku ALDACTONE se může vyvinout gynekomastie; lékaři by si měli dát pozor na její možný nástup. Zdá se, že rozvoj gynekomastie souvisí jak s úrovní dávky, tak s délkou léčby a je normálně reverzibilní, když je ALDACTONE 100 mg vysazen. Ve vzácných případech může po vysazení ALDACTONE přetrvávat určité zvětšení prsou.

U některých pacientů byla hlášena somnolence a závratě. Při řízení nebo obsluze strojů se doporučuje opatrnost, dokud nebude stanovena odpověď na počáteční léčbu.

Laboratorní testy

Pravidelné stanovení sérových elektrolytů k detekci možné nerovnováhy elektrolytů by mělo být prováděno ve vhodných intervalech, zejména u starších osob a pacientů s významným poškozením ledvin nebo jater.

Karcinogeneze, mutageneze, zhoršení plodnosti

Perorálně podávaný ALDACTONE byl prokázán jako tumorigen ve studiích dietního podávání prováděných na potkanech, s jeho proliferativními účinky projevujícími se na endokrinních orgánech a játrech. V 18měsíční studii s použitím dávek přibližně 50, 150 a 500 mg/kg/den došlo ke statisticky významnému zvýšení benigních adenomů štítné žlázy a varlat a u samců potkanů ke zvýšení proliferativních změn v závislosti na dávce. játra (včetně hepatocytomegalie a hyperplastických uzlů). Ve 24měsíční studii, ve které byly stejnému kmeni potkanů podávány dávky přibližně 10, 30, 100 a 150 mg ALDACTONE/kg/den, rozsah proliferativních účinků zahrnoval významný nárůst hepatocelulárních adenomů a nádorů testikulárních intersticiálních buněk mužů a významný nárůst adenomů a karcinomů folikulárních buněk štítné žlázy u obou pohlaví. Došlo také ke statisticky významnému, ale ne závislému na dávce, zvýšení benigních děložních endometriálních stromálních polypů u žen.

Incidence myelocytární leukémie závislá na dávce (nad 20 mg/kg/den) byla pozorována u potkanů, kterým byly denně podávány dávky kanrenoátu draselného (sloučenina chemicky podobná ALDACTONE 25 mg a jejíž primární metabolit, kanrenon, je také hlavním produktem ALDACTONE 25 mg u člověka) po dobu jednoho roku. Ve dvouletých studiích na potkanech bylo perorální podávání kanrenoátu draselného spojeno s myelocytární leukémií a nádory jater, štítné žlázy, varlat a mléčné žlázy.

Ani ALDACTONE 25 mg ani kanrenoát draselný nevykazovaly mutagenní účinky v testech s použitím bakterií nebo kvasinek. Při nepřítomnosti metabolické aktivace se v testech na savcích in vitro neprokázalo, že ALDACTONE 25 mg ani kanrenoát draselný jsou mutagenní. V přítomnosti metabolické aktivace byl ALDACTONE hlášen jako negativní v některých testech mutagenity na savcích in vitro a neprůkazný (ale mírně pozitivní) na mutagenitu v jiných testech na savcích in vitro. V přítomnosti metabolické aktivace bylo hlášeno, že kanrenoát draselný je v některých testech na savcích in vitro na mutagenitu pozitivní, v jiných neprůkazné a v dalších negativní.

reprodukční studii tří vrhů, ve které potkaní samice dostávaly dietní dávky 15 a 50 mg ALDACTONE/kg/den, nebyly pozorovány žádné účinky na páření a plodnost, ale došlo k malému zvýšení výskytu mrtvě narozených mláďat při dávce 50 mg/kg /den. Bylo zjištěno, že když byl ALDACTONE injikován samicím krys (100 mg/kg/den po dobu 7 dnů, ip), prodlužoval délku estrálního cyklu prodloužením diestru během léčby a indukcí konstantního diestru během dvoutýdenního období pozorování po léčbě. Tyto účinky byly spojeny se zpomaleným vývojem ovariálních folikulů a snížením hladiny cirkulujícího estrogenu, u kterého by se dalo očekávat, že naruší páření, plodnost a plodnost. ALDACTONE (100 mg/kg/den), podávaný ip myším samičkám během dvoutýdenního kohabitačního období s neléčenými samci, snížil počet spářených myší, které zabřezly (ukázalo se, že je způsoben inhibicí ovulace) a snížil počet implantovaných embryí u těch, které otěhotněly (ukázalo se, že účinek je způsoben inhibicí implantace), a při dávce 200 mg/kg také prodloužil dobu latence do páření.

Těhotenství

Teratogenní účinky

Teratologické studie s ALDACTONE byly provedeny na myších a králících v dávkách až 20 mg/kg/den. Na základě tělesného povrchu je tato dávka u myši podstatně nižší než maximální doporučená dávka pro člověka au králíka se blíží maximální doporučené dávce pro člověka. U myší nebyly pozorovány žádné teratogenní nebo jiné embryotoxické účinky, ale dávka 20 mg/kg způsobila zvýšenou rychlost resorpce a nižší počet živých plodů u králíků. Vzhledem ke své antiandrogenní aktivitě a potřebě testosteronu pro samčí morfogenezi může mít ALDACTONE potenciál nepříznivě ovlivnit pohlavní diferenciaci samců během embryogeneze. Při podávání krysám v dávce 200 mg/kg/den mezi 13. a 21. dnem březosti (pozdní embryogeneze a vývoj plodu) byla pozorována feminizace samčích plodů. Potomstvo vystavené během pozdní březosti dávkám 50 a 100 mg/kg/den ALDACTONE vykazovalo změny v reprodukčním traktu včetně na dávce závislého snížení hmotnosti ventrální prostaty a semenných váčků u mužů, vaječníků a dělohy, které byly zvětšené u samic, a další známky endokrinní dysfunkce, které přetrvávaly do dospělosti. Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie s ALDACTONE u těhotných žen. ALDACTONE má známé endokrinní účinky u zvířat včetně progestačních a antiandrogenních účinků. Antiandrogenní účinky mohou mít za následek zjevné estrogenní vedlejší účinky u lidí, jako je gynekomastie. Proto použití přípravku ALDACTONE 25 mg u těhotných žen vyžaduje, aby byl zvážen očekávaný přínos oproti možným rizikům pro plod.

Kojící matky

Kanrenon, hlavní (a aktivní) metabolit ALDACTONE 25 mg, se objevuje v lidském mateřském mléce. Protože bylo zjištěno, že ALDACTONE 100 mg je u potkanů tumorigenní, mělo by se rozhodnout, zda přerušit podávání léku, s ohledem na důležitost léku pro matku. Pokud je použití léku považováno za nezbytné, měla by být zavedena alternativní metoda výživy kojenců.

Pediatrické použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

PŘEDÁVKOVAT

Perorální LD50 ALDACTONE je vyšší než 1000 mg/kg u myší, potkanů a králíků.

Akutní předávkování přípravkem ALDACTONE se může projevit ospalostí, duševní zmateností, makulopapulární nebo erytematózní vyrážkou, nevolností, zvracením, závratí nebo průjmem. Vzácně se mohou u pacientů se závažným onemocněním jater vyskytnout případy hyponatremie, hyperkalémie nebo jaterního kómatu, ale ty jsou v důsledku akutního předávkování nepravděpodobné. Může se objevit hyperkalémie, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Léčba

Vyvolejte zvracení nebo evakuujte žaludek výplachem. Neexistuje žádné specifické antidotum. Léčba je podpůrná pro udržení hydratace, rovnováhy elektrolytů a vitálních funkcí.

U pacientů s poruchou funkce ledvin se může vyvinout hyperkalémie vyvolaná spironolaktonem. V takových případech by měla být léčba ALDACTONE okamžitě ukončena. Při těžké hyperkalémii určuje klinická situace postupy, které mají být použity. Ty mohou zahrnovat intravenózní podávání roztoku chloridu vápenatého, roztoku hydrogenuhličitanu sodného a/nebo orální nebo parenterální podávání glukózy s rychle působícím inzulínovým přípravkem. Jedná se o dočasná opatření, která se podle potřeby opakují. Kationtoměničové pryskyřice, jako je polystyrensulfonát sodný, mohou být podávány orálně nebo rektálně. Přetrvávající hyperkalémie může vyžadovat dialýzu.

KONTRAINDIKACE

ALDACTONE 100 mg je kontraindikován u pacientů s anurií, akutní renální insuficiencí, významnou poruchou renální exkreční funkce, hyperkalémií, Addisonovou chorobou a při současném užívání eplerenonu.

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus působení

ALDACTONE (spironolakton) je specifický farmakologický antagonista aldosteronu, působící primárně prostřednictvím kompetitivní vazby receptorů v místě výměny sodík-draslík závislé na aldosteronu v distálním stočeném renálním tubulu. ALDACTONE způsobuje zvýšené vylučování sodíku a vody, zatímco draslík zůstává zachován. ALDACTONE tímto mechanismem působí jako diuretikum i jako antihypertenzivum. Může se podávat samostatně nebo s jinými diuretiky, které působí více proximálně v renálním tubulu.

Antagonistická aktivita aldosteronu

Zvýšené hladiny mineralokortikoidu, aldosteronu, jsou přítomny u primárního a sekundárního hyperaldosteronismu. Edematózní stavy, na kterých se obvykle podílí sekundární aldosteronismus, zahrnují městnavé srdeční selhání, jaterní cirhózu a nefrotický syndrom. Tím, že soutěží s aldosteronem o receptorová místa, poskytuje ALDACTONE 25 mg účinnou léčbu edému a ascitu při těchto stavech. ALDACTONE působí proti sekundárnímu aldosteronismu indukovanému objemovou deplecí a související ztrátou sodíku způsobenou aktivní diuretickou terapií.

ALDACTONE 25 mg je účinný při snižování systolického a diastolického krevního tlaku u pacientů s primárním hyperaldosteronismem. Je také účinný ve většině případů esenciální hypertenze, navzdory skutečnosti, že sekrece aldosteronu může být u benigní esenciální hypertenze v normálních mezích.

ALDACTONE svým působením na antagonizaci účinku aldosteronu inhibuje výměnu sodíku za draslík v distálním renálním tubulu a pomáhá předcházet ztrátě draslíku.

Nebylo prokázáno, že by ALDACTONE 25 mg zvyšoval hladinu kyseliny močové v séru, urychloval dnu nebo měnil metabolismus sacharidů.

Farmakokinetika

ALDACTONE je rychle a extenzivně metabolizován. Produkty obsahující síru jsou převládajícími metabolity a předpokládá se, že jsou spolu s ALDACTONE primárně zodpovědné za terapeutické účinky léku. Následující farmakokinetické údaje byly získány od 12 zdravých dobrovolníků po podávání 100 mg spironolaktonu (ALDACTONE potahované tablety) denně po dobu 15 dnů. 15. den byl ihned po nízkotučné snídani podán spironolakton a poté byla odebrána krev.

Farmakologická aktivita spironolaktonových metabolitů u člověka není známa. Avšak u potkanů po adrenalektomii byly antimineralokortikoidní aktivity metabolitů C, TMS a HTMS ve vztahu ke spironolaktonu 1,10, 1,28 a 0,32, v tomto pořadí. Ve vztahu ke spironolaktonu byly jejich vazebné afinity k aldosteronovým receptorům v řezech krysích ledvin 0,19, 0,86 a 0,06, v daném pořadí.

U lidí byla účinnost TMS a 7-α-thiospirolaktonu při zvrácení účinků syntetického mineralokortikoidu, fludrokortisonu, na složení elektrolytů v moči 0,33 a 0,26, v daném pořadí, ve srovnání se spironolaktonem. Protože však sérové koncentrace těchto steroidů nebyly stanoveny, jejich neúplná absorpce a/nebo metabolismus prvního průchodu nemohly být vyloučeny jako důvod jejich snížených aktivit in vivo.

Spironolakton a jeho metabolity jsou z více než 90 % vázány na plazmatické proteiny. Metabolity jsou primárně vylučovány močí a sekundárně žlučí.

Vliv potravy na absorpci spironolaktonu (dvě 100mg tablety ALDACTONE) byl hodnocen ve studii s jednorázovou dávkou u 9 zdravých dobrovolníků bez drog. Jídlo zvýšilo biologickou dostupnost nemetabolizovaného spironolaktonu téměř o 100 %. Klinický význam tohoto nálezu není znám.

Klinické studie

Těžké srdeční selhání

Randomized Aldactone 100mg Evaluation Study (RALES) byla mnohonárodní, dvojitě zaslepená studie u pacientů s ejekční frakcí ≤ 35 %, s anamnézou srdečního selhání třídy IV podle New York Heart Association (NYHA) během 6 měsíců a třídy III – IV srdeční selhání v době randomizace. Všichni pacienti museli užívat kličkové diuretikum a, pokud tolerovali, ACE inhibitor. Pacienti s výchozí hodnotou sérového kreatininu > 2,5 mg/dl nebo nedávným zvýšením o 25 % nebo s výchozí hodnotou sérového draslíku > 5,0 mEq/l byli vyloučeni.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 na spironolakton 25 mg perorálně jednou denně nebo odpovídající placebo. Následné návštěvy a laboratorní měření (včetně sérového draslíku a kreatininu) byly prováděny každé čtyři týdny po dobu prvních 12 týdnů, poté každé 3 měsíce během prvního roku a poté každých 6 měsíců. Dávkování může být pozastaveno u závažné hyperkalemie nebo pokud se sérový kreatinin zvýšil na > 4,0 mg/dl. Pacientům, kteří netolerovali počáteční dávkovací režim, byla dávka snížena na jednu tabletu každý druhý den po jednom až čtyřech týdnech. Pacientům, kteří snášeli jednu tabletu denně po 8 týdnech, mohla být dávka zvýšena na dvě tablety denně podle uvážení zkoušejícího.

RALES zaregistrovalo 1663 pacientů (3 % USA) ve 195 centrech v 15 zemích mezi 24. březnem 1995 a 31. prosincem 1996. Populace studie byla primárně bílá (87 %, z toho 7 % černoši, 2 % Asiaté a 4 % ostatní) , muži (73 %) a starší osoby (střední věk 67). Medián ejekční frakce byl 0,26. Sedmdesát procent bylo NYHA třídy III a 29 % třídy IV. Předpokládaná etiologie srdečního selhání byla ischemická v 55 %, neischemická ve 45 %. V anamnéze se vyskytl infarkt myokardu u 28 %, hypertenze u 24 % a diabetes u 22 %. Střední výchozí hodnota sérového kreatininu byla 1,2 mg/dl a střední hodnota clearance kreatininu byla 57 ml/min. Průměrná denní dávka na konci studie pro pacienty randomizované na spironolakton byla 26 mg.

Souběžná medikace zahrnovala kličkové diuretikum u 100 % pacientů a ACE inhibitor u 97 %. Další léky užívané kdykoli během studie zahrnovaly digoxin (78 %), antikoagulancia (58 %), aspirin (43 %) a beta-blokátory (15 %).

Primárním cílovým parametrem pro RALES byl čas do mortality ze všech příčin. RALES byl ukončen předčasně, po průměrné době sledování 24 měsíců, z důvodu významného přínosu pro úmrtnost zjištěného plánovanou průběžnou analýzou. Křivky přežití podle léčené skupiny jsou uvedeny na obrázku 1.

Obrázek 1: Přežití podle léčené skupiny v RALES

Spironolakton snížil riziko úmrtí o 30 % ve srovnání s placebem (p

Spironolakton také snížil riziko hospitalizace pro kardiální příčiny (definované jako zhoršení srdečního selhání, anginy pectoris, komorových arytmií nebo infarktu myokardu) o 30 % (p

Poměry rizika úmrtnosti pro některé podskupiny jsou uvedeny na obrázku 2. Příznivý účinek spironolaktonu na mortalitu se zdál podobný pro obě pohlaví a všechny věkové skupiny kromě pacientů mladších 55 let; v RALES bylo příliš málo nebělochů na to, aby bylo možné vyvodit jakékoli závěry o rozdílných účincích podle rasy. Přínos spironolaktonu se zdál větší u pacientů s nízkou výchozí hladinou draslíku v séru a menší u pacientů s ejekčními frakcemi

Obrázek 2: Poměry rizik úmrtnosti ze všech příčin podle podskupiny v RALES

Obrázek 2: Velikost každého boxu je úměrná velikosti vzorku a také četnosti událostí. LVEF označuje ejekční frakci levé komory, Ser Creatinin označuje sérový kreatinin, Cr Clearance označuje clearance kreatininu a ACEI označuje inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu.

INFORMACE PRO PACIENTA

Pacientům, kteří dostávají ALDACTONE, je třeba doporučit, aby se vyhýbali doplňkům draslíku a potravinám obsahujícím vysoké hladiny draslíku, včetně náhražek soli.