Antibakteriální léčba: Bactrim 400/80mg, 800/160mg Trimethoprim Použití, vedlejší účinky a dávkování. Cena v internetové lékárně. Generické léky bez předpisu.

Název značky: Bactrim

Generický název: Sulfamethoxazol a trimethoprim Injekce pro intravenózní infuzi

Co je Bactrim 800 mg?

Bactrim (sulfamethoxazol a trimethoprim) DS je kombinace dvou antibiotik používaných k léčbě infekcí močových cest, akutního zánětu středního ucha, bronchitidy, šigelózy, pneumonie způsobené Pneumocystis, cestovatelského průjmu, methicilin-rezistentního Staphylococcus aureus (MRSA) a dalších bakteriálních infekce citlivé na toto antibiotikum.

Jaké jsou vedlejší účinky Bactrimu?

Mezi běžné vedlejší účinky Bactrimu patří:

• ztráta chuti k jídlu,
• nevolnost,
• zvracení,
• bolestivý nebo oteklý jazyk,
• závrať,
• pocit točení,
• zvoní ti v uších,
• únava, popř
• problémy se spánkem (nespavost).

Informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte závažné nežádoucí účinky přípravku Bactrim 800 mg, včetně:

• modřiny nebo krvácení,
• aplastická anémie,
• žloutenka,
• jaterní nekróza,
• vředy v ústech,
• bolesti kloubů,
• těžké kožní vyrážky,
• svědění a
• bolest krku.

POPIS

Injekce BACTRIM™ (trimethoprim a sulfamethoxazol), sterilní roztok pouze pro intravenózní infuzi, je kombinací sulfamethoxazolu, sulfonamidového antimikrobiálního činidla, a trimethoprimu, antibakteriálního inhibitoru dihydrofolát reduktázy. Každých 5 ml obsahuje 80 mg trimethoprimu (16 mg/ml) a 400 mg sulfamethoxazolu (80 mg/ml) smíchaných se 40 % propylenglykolu, 10 % ethylalkoholu a 0,3 % diethanolaminu; 1 % benzylalkoholu a 0,1 % disiřičitanu sodného přidány jako konzervační látky, voda pro injekci a pH upraveno na přibližně 10 hydroxidem sodným.

Trimethoprim je 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin. Je to bílá až světle žlutá hořká sloučenina bez zápachu s molekulovou hmotností 290,3 a následujícím strukturním vzorcem:

C14H18N4O3 MW 290,3

Sulfamethoxazol je N1-(5-methyl-3-isoxazolyl)sulfanilamid. Je to téměř bílá sloučenina bez zápachu a chuti s molekulovou hmotností 253,28 a následujícím strukturním vzorcem:

C10H11N3O3S MW 253,28

INDIKACE

Pneumocystis jirovecii Pneumonie

BACTRIM je indikován k léčbě pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii u dospělých a dětských pacientů ve věku dvou měsíců a starších.

Shigellóza

BACTRIM 400 mg je indikován k léčbě enteritidy způsobené citlivými kmeny Shigella flexneri a Shigella sonnei u dospělých a dětských pacientů ve věku dvou měsíců a starších.

Infekce močového ústrojí

BACTRIM je indikován k léčbě těžkých nebo komplikovaných infekcí močových cest u dospělých a dětských pacientů ve věku dvou měsíců a starších v důsledku citlivých kmenů Escherichia coli, Klebsiella species, Enterobacter species, Morganella morganii, Proteus mirabilis a Proteus vulgaris při perorálním podání BACTRIM není proveditelný a není-li organismus citlivý na jednosložková antibakteriální léčiva účinná v močovém traktu.

Používání

Aby se omezil vývoj bakterií rezistentních vůči lékům a zachovala se účinnost přípravku BACTRIM a dalších antibakteriálních léků, měl by být přípravek BACTRIM používán pouze k léčbě nebo prevenci infekcí, u nichž je prokázáno nebo existuje silné podezření, že jsou způsobeny citlivými bakteriemi. Pokud jsou k dispozici informace o kultivaci a citlivosti, je třeba je vzít v úvahu při výběru nebo úpravě antibakteriální terapie. Při absenci takových údajů mohou k empirickému výběru terapie přispět místní epidemiologie a vzorce citlivosti.

Ačkoli by měly být provedeny příslušné kultivační studie a studie citlivosti, léčba může být zahájena během čekání na výsledky těchto studií.

DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ

Dávkování u dospělých a dětských pacientů (ve věku dva měsíce a starší)

Maximální doporučená denní dávka je 60 ml (960 mg trimethoprimu) denně.

Úpravy dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin

Při poruše funkce ledvin by měla být použita snížená dávka, jak je uvedeno v tabulce 2.

Důležité pokyny pro administraci

Roztok podávejte intravenózní infuzí po dobu 60 až 90 minut. Vyhněte se aplikaci rychlou infuzí nebo bolusovou injekcí. NEPODÁVEJTE BACTRIM 400 mg intramuskulárně.

Před podáním vizuálně zkontrolujte parenterální léčivé přípravky na přítomnost částic a změnu barvy, kdykoli to roztok a nádoba dovolí.

Způsob přípravy

Ředění Jednodávkových A Vícedávkových lahviček

BACTRIM musí být zředěn. Každých 5 ml by mělo být přidáno do 125 ml 5% dextrózy ve vodě. Po naředění 5% dextrózou ve vodě by roztok neměl být chlazen a měl by být použit do 6 hodin.

Pokud je požadováno ředění 5 ml na 100 ml 5% dextrózy ve vodě, mělo by být použito do 4 hodin. V těch případech, kdy je žádoucí omezení tekutin, může být každých 5 ml přidáno k 75 ml 5% dextrózy ve vodě. Za těchto okolností by měl být roztok promíchán těsně před použitím a měl by být podán do 2 hodin.

Pokud je při vizuální kontrole po smíchání zákal nebo známky krystalizace, roztok je třeba zlikvidovat a připravit nový roztok.

Dělat NE smíchejte Bactrim v 5% dextróze ve vodě s léky nebo roztoky ve stejné nádobě.

Vícedávkové lahvičky (manipulace)

Po prvním vložení do lahvičky musí být zbývající obsah spotřebován do 48 hodin.

Infuzní systémy pro intravenózní podání

Následující infuzní systémy byly testovány a shledány uspokojivými: skleněné obaly s jednotkovou dávkou; jednodávkové polyvinylchloridové a polyolefinové zásobníky. Žádné jiné systémy nebyly testovány, a proto nelze žádné jiné doporučit.

JAK DODÁVÁNO

Dávkové formy A Síly

BACTRIM je k dispozici jako injekce obsahující 80 mg/ml sulfamethoxazolu a 16 mg/ml trimethoprimu v 10ml lahvičkách s jednou dávkou a 30ml s více dávkami.

Skladování A Manipulace

Injekce BACTRIM™ (sulfamethoxazol a trimethoprim). se dodává následovně:

10ml lahvičky obsahující 160 mg trimethoprimu (16 mg/ml) a 800 mg sulfamethoxazolu (80 mg/ml) pro infuzi s 5% dextrózou ve vodě.

10ml lahvička: NDC 49708-001-4210 ml lahvička (krabice po 10): NDC 49708-001-45

30ml vícedávkové lahvičky 5 ml obsahujících 80 mg trimethoprimu (16 mg/ml) a 400 mg sulfamethoxazolu (80 mg/ml) pro infuzi s 5% dextrózou ve vodě.

30ml lahvička (krabice 1): NDC 49708-002-47

Skladujte při pokojové teplotě (15 °C – 30 °C nebo 59 °F – 86 °F). NECHLAZUJTE.

REFERENCE

1. Winston DJ, Lau WK, Gale RP, Young LS. Trimethoprim-sulfamethoxazol pro léčbu pneumonie způsobené Pneumocystis carinii. Ann Intern Med. červen 1980;92:762-769.

Distribuuje: Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Cranbury, NJ 08512. Revize: červenec 2020

VEDLEJŠÍ EFEKTY

Následující závažné nežádoucí účinky jsou popsány jinde v označení:

• Embryo-fetální toxicita [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ]
• Hypersenzitivita a jiné fatální reakce [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ]
• Trombocytopenie [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ]
• Průjem spojený s Clostridioides difficile [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ]
• Citlivost na siřičitany [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ]
• Riziko spojené se současným užíváním leukovorinu pro Pneumocystis jirovecii Pneumonie [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ]
• Toxicita propylenglykolu [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ , NEŽÁDOUCÍ REAKCE ]
• Infuzní reakce [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ]
• Hypoglykémie [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ]
• Abnormality elektrolytů [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Vzhledem k tomu, že klinické studie jsou prováděny za velmi odlišných podmínek, nelze míry nežádoucích reakcí pozorované v klinických studiích léku přímo srovnávat s mírami v klinických studiích jiného léku a nemusí odrážet míry pozorované v praxi.

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou gastrointestinální poruchy (nauzea, zvracení a anorexie) a alergické kožní reakce (jako je vyrážka a kopřivka).

Lokální reakce, bolest a mírné podráždění při intravenózním (IV) podání nejsou časté. Byla pozorována tromboflebitida.

Postmarketingové zkušenosti

Následující nežádoucí účinky byly zjištěny během používání přípravku BACTRIM po schválení. Protože tyto reakce byly hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo stanovit příčinnou souvislost s expozicí léku:

• Trombotická trombocytopenie purpura
• Idiopatická trombocytopenická purpura
• Prodloužení QT intervalu vedoucí ke komorové tachykardii a torsade de pointes
• Metabolická acidóza

DROGOVÉ INTERAKCE

Potenciál pro BACTRIM 400 mg ovlivnit jiné léky

Trimethoprim je inhibitorem CYP2C8 i transportéru OCT2. Sulfamethoxazol je inhibitorem CYP2C9. Vyhněte se současnému podávání přípravku BACTRIM 80 mg s léky, které jsou substráty CYP2C8 a 2C9 nebo OCT2.

Interakce s laboratorním nebo diagnostickým testováním

BACTRIM, konkrétně složka trimethoprimu, může interferovat se stanovením methotrexátu v séru, jak je stanoveno technikou kompetitivního vazebného proteinu (CBPA), když je jako vazebný protein použita bakteriální dihydrofolát reduktáza. K žádné interferenci však nedochází, pokud je methotrexát měřen radioimunoanalýzou (RIA).

Přítomnost BACTRIM může také interferovat s Jaffeho alkalickým pikrátovým reakčním testem na kreatinin, což má za následek nadhodnocení o přibližně 10 % v rozsahu normálních hodnot.

REFERENCE

2. Al-Khatib SM, LaPointe N, Kramer JM, Califf RM. Co by lékaři měli vědět o intervalu QT. JAMA. 2003;289(16):2120-2127.

3. Boyer EW, Stork C, Wang RY. Recenze: Farmakologie a toxikologie dofetilidu. Int J Med Toxicol. 2001;4(2):16.

5. London NJ, Garg SJ, Moorthy RS, Cunningham ET. Uveitida vyvolaná léky. J Oční zánět Infekce. 2013;3:43.

6. Marinella MA. Hyperkalémie vyvolaná trimethoprimem: Analýza hlášených případů. Gerontol. 1999;45:209-212.

7. Margassery S, Bastani B. Život ohrožující hyperkalémie a acidóza sekundární po léčbě trimethoprimsulfamethoxazolem. J. Nephrol. 2001;14(5):410-414.

8. Moh R, a kol. Hematologické změny u dospělých užívajících režim HAART obsahující zidovudin v kombinaci s kotrimoxazolem v Pobřeží slonoviny. Antivir Ther. 2005;10(5):615-24.

9. Kosoglou T, Rocci ML Jr., Vlasses PH. Trimethoprim mění rozložení prokainamidu a Nacetylprokainamidu. Clin Pharmacol Ther. říjen 1988;44(4):467-77.

VAROVÁNÍ

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

OPATŘENÍ

Embryo-fetální toxicita

Některé epidemiologické studie naznačují, že expozice přípravku BACTRIM během těhotenství může být spojena se zvýšeným rizikem vrozených malformací, zejména defektů neurální trubice, kardiovaskulárních malformací, defektů močových cest, ústních rozštěpů a PEC. Pokud se BACTRIM 400 mg užívá během těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní během užívání tohoto léku, měla by být upozorněna na potenciální rizika pro plod [viz Použití u konkrétních populací ].

Hypersenzitivita a jiné fatální reakce

Smrtelné případy spojené s podáváním sulfonamidů se vyskytly v důsledku závažných reakcí, včetně Stevens-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy, fulminantní jaterní nekrózy, agranulocytózy, aplastické anémie a dalších krevních dyskrazií.

Sulfonamidy, včetně přípravků obsahujících sulfonamidy, jako je BACTRIM, by měly být vysazeny při prvním výskytu kožní vyrážky nebo jakýchkoli příznaků nežádoucí reakce. Klinické příznaky, jako je vyrážka, bolest v krku, horečka, artralgie, kašel, dušnost, bledost, purpura nebo žloutenka, mohou být časnými známkami závažných reakcí. Kožní vyrážka může být následována závažnějšími reakcemi, jako je Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, jaterní nekróza nebo závažné krevní onemocnění. U pacientů užívajících sulfonamidy by se měl často provádět kompletní krevní obraz. Kašel, dušnost a plicní infiltráty jsou hypersenzitivní reakce dýchacího traktu, které byly hlášeny v souvislosti s léčbou sulfonamidy.

Trombocytopenie

Trombocytopenie vyvolaná BACTRIM může být imunitně zprostředkovaná porucha. Byly hlášeny závažné případy trombocytopenie, které jsou fatální nebo život ohrožující. Monitorujte pacienty na hematologickou toxicitu. Trombocytopenie obvykle odezní do týdne po vysazení přípravku BACTRIM.

Streptokokové Infekce A Revmatická Horečka

Vyhněte se použití přípravku BACTRIM při léčbě streptokokové faryngitidy. Klinické studie prokázaly, že u pacientů s β-hemolytickou streptokokovou tonzilofaryngitidou skupiny A je při léčbě přípravkem BACTRIM 800 mg vyšší výskyt bakteriologického selhání než u pacientů léčených penicilinem, o čemž svědčí neúspěšná eradikace tohoto organismu z tonzilofaryngeální oblasti. Proto BACTRIM nezabrání následkům, jako je revmatická horečka.

Průjem spojený s Clostridioides Difficile

Průjem spojený s Clostridioides difficile (CDAD) byl hlášen při použití téměř všech antibakteriálních látek, včetně BACTRIM 80 mg, a může se pohybovat v rozsahu od mírného průjmu až po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními látkami mění normální flóru tlustého střeva, což vede k přemnožení C. difficile.

C. difficile produkuje toxiny A a B, které přispívají k rozvoji CDAD. Kmeny C. difficile produkující hypertoxin způsobují zvýšenou morbiditu a mortalitu, protože tyto infekce mohou být odolné vůči antimikrobiální léčbě a mohou vyžadovat kolektomii. CDAD je třeba vzít v úvahu u všech pacientů, kteří mají průjem po použití antibiotik. Je nutná pečlivá anamnéza, protože CDAD se objevilo více než dva měsíce po podání antibakteriálních látek.

Je-li podezření na CDAD nebo je-li potvrzeno, může být nutné přerušit pokračující používání antibakteriálních látek, které nejsou zaměřeny proti C. difficile. Vhodné hospodaření s tekutinami a elektrolyty, suplementace bílkovin, antibakteriální léčba

C. difficile a chirurgické vyšetření by mělo být zahájeno podle klinické indikace.

Citlivost na siřičitany

BACTRIM 400 mg obsahuje disiřičitan sodný, siřičitan, který může způsobit reakce alergického typu, včetně anafylaktických příznaků a život ohrožujících nebo méně závažných astmatických příhod u některých vnímavých osob. Celková prevalence citlivosti na siřičitany v obecné populaci není známa. Senzitivita na siřičitany je pozorována častěji u astmatiků než u lidí bez astmatu.

Toxicita benzylalkoholu u dětských pacientů („syndrom gaspingu“)

BACTRIM 160 mg obsahuje benzylalkohol jako konzervační látku. U novorozenců a kojenců s nízkou porodní hmotností léčených přípravky s konzervací benzylalkoholu v infuzních roztocích, včetně přípravku BACTRIM, se mohou vyskytnout závažné a fatální nežádoucí reakce včetně „syndromu lapání po dechu“. „Syndrom lapání po dechu“ je charakterizován útlumem centrálního nervového systému, metabolickou acidózou a lapajícím dýcháním. BACTRIM 160 mg je kontraindikován u pediatrických pacientů mladších dvou měsíců (viz KONTRAINDIKACE ].

Při předepisování přípravku BACTRIM 400 mg pediatrickým pacientům (ve věku 2 měsíců a starším) zvažte kombinovanou denní metabolickou zátěž benzylalkoholu ze všech zdrojů včetně přípravku BACTRIM (obsahuje 10 mg benzylalkoholu na ml) a dalších léků obsahujících benzylalkohol. Minimální množství benzylalkoholu, při kterém se mohou objevit závažné nežádoucí účinky, není známo (viz Použití u konkrétních populací ].

Riziko spojené se současným užíváním leukovorinu pro Pneumocystis jirovecii Pneumonie

Selhání léčby a zvýšená mortalita byly pozorovány, když byl BACTRIM používán současně s leukovorinem k léčbě HIV pozitivních pacientů s pneumonií způsobenou Pneumocystis jirovecii v randomizované placebem kontrolované studii.4 Vyhněte se současnému podávání BACTRIM a leukovorinu během léčby pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii.

Toxicita propylenglykolu

BACTRIM obsahuje jako rozpouštědlo propylenglykol (40 % v/v). Při podávání vysokých dávek jako při léčbě pneumonie způsobené P. jirovecii a současně s jinými přípravky, které obsahují propylenglykol, může dojít k hyperosmolaritě s aniontovou metabolickou acidózou, včetně laktátové acidózy. Toxicita propylenglykolu může vést k akutnímu poškození ledvin, toxicitě CNS a multiorgánovému selhání. Sledujte celkový denní příjem propylenglykolu ze všech zdrojů a acidobazické poruchy. Při podezření na toxicitu propylenglykolu přerušte léčbu přípravkem BACTRIM 400 mg [viz NEŽÁDOUCÍ REAKCE ].

Nedostatek kyseliny listové

Nepoužívejte BACTRIM 160 mg u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater, u pacientů s možným nedostatkem folátu (např. u starších osob, chronických alkoholiků, pacientů užívajících antikonvulzivní léčbu, pacientů s malabsorpčním syndromem a pacientů v podvýživě) au pacientů s těžkým alergie nebo bronchiální astma.

Hematologické změny svědčící pro nedostatek kyseliny listové se mohou objevit u starších pacientů nebo u pacientů s již existujícím nedostatkem kyseliny listové nebo selháním ledvin. Tyto účinky jsou reverzibilní léčbou kyselinou folinovou [viz Použití u konkrétních populací ].

Hemolýza

U jedinců s deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy může dojít k hemolýze. Tato reakce je často závislá na dávce.

Infuzní reakce

U přípravku BACTRIM bylo pozorováno lokální podráždění a zánět v důsledku extravaskulární infiltrace infuze. Pokud k tomu dojde, infuze by měla být přerušena a znovu zahájena na jiném místě.

Hypoglykémie

nediabetických pacientů léčených přípravkem BACTRIM 400 mg byly pozorovány případy hypoglykémie, které se obvykle objevily po několika dnech léčby. Ohroženi jsou zejména pacienti s renální dysfunkcí, onemocněním jater, podvýživou nebo ti, kteří dostávají vysoké dávky přípravku BACTRIM 800 mg.

Zhoršený metabolismus fenylalaninu

Bylo zjištěno, že trimethoprim, složka přípravku BACTRIM, narušuje metabolismus fenylalaninu, ale to nemá žádný význam u pacientů s fenylketonurií při vhodném dietním omezení.

Porfyrie a hypotyreóza

Stejně jako jiné léky obsahující sulfonamidy může BACTRIM vyvolat krizi porfyrie a hypotyreózu. Vyhněte se použití přípravku BACTRIM u pacientů s porfyrií nebo dysfunkcí štítné žlázy.

Potenciální riziko při léčbě pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii u pacientů se syndromem získané imunodeficience (AIDS)

Pacienti s AIDS nemusí tolerovat nebo reagovat na BACTRIM stejným způsobem jako pacienti bez AIDS. Incidence nežádoucích reakcí, zejména vyrážky, horečky, leukopenie a zvýšených hodnot aminotransferáz (transamináz), při léčbě BACTRIM u pacientů s AIDS, kteří jsou léčeni na pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii, byla hlášena jako výrazně zvýšená ve srovnání s incidencí normálně spojenou s použití přípravku BACTRIM 800 mg u pacientů bez AIDS. Pokud se u pacienta objeví kožní vyrážka nebo jakákoli známka nežádoucí reakce, přehodnoťte léčbu přípravkem BACTRIM (viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ].

Vyhněte se současnému podávání přípravku BACTRIM 80 mg a leukovorinu během léčby pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ].

Abnormality elektrolytů

Vysoké dávky trimethoprimu používané u pacientů s pneumonií způsobenou P. jirovecii indukují progresivní, ale reverzibilní zvýšení sérových koncentrací draslíku u značného počtu pacientů. I léčba doporučenými dávkami může způsobit hyperkalémii, pokud je trimethoprim podáván pacientům se základními poruchami metabolismu draslíku, s renální insuficiencí nebo jsou-li současně podávány léky, o kterých je známo, že vyvolávají hyperkalémii. U těchto pacientů je nutné pečlivé sledování sérového draslíku.

U pacientů užívajících BACTRIM 800 mg se může vyskytnout těžká a symptomatická hyponatremie, zejména k léčbě pneumonie způsobené P. jirovecii. Aby se předešlo život ohrožujícím komplikacím, je u symptomatických pacientů nutné vyhodnocení hyponatremie a vhodná korekce.

Během léčby zajistěte dostatečný příjem tekutin a výdej moči, abyste předešli krystalurii. Pacienti, kteří jsou „pomalými acetylátory“, mohou být náchylnější k idiosynkratickým reakcím na sulfonamidy.

Monitorování Laboratorních Testů

U pacientů užívajících BACTRIM by se měl často provádět kompletní krevní obraz. Přerušte léčbu přípravkem BACTRIM 800 mg, pokud zaznamenáte významné snížení počtu vytvořených krevních elementů. Během léčby provádějte analýzy moči s pečlivým mikroskopickým vyšetřením a testy funkce ledvin, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Vývoj bakterií odolných vůči léčivům

Je nepravděpodobné, že by předepisování přípravku BACTRIM v nepřítomnosti prokázané nebo silně suspektní bakteriální infekce nebo profylaktické indikace přineslo pacientovi prospěch a zvýšilo riziko rozvoje bakterií rezistentních na léky.

Neklinická toxikologie

Karcinogeneze, mutageneze, zhoršení plodnosti

Karcinogeneze

Sulfamethoxazol nebyl karcinogenní, když byl hodnocen ve 26týdenní studii tumorigenních myší (Tg-rasH2) v dávkách až 400 mg/kg/den sulfamethoxazolu; ekvivalentní 2násobku systémové expozice u člověka (při denní dávce 800 mg sulfamethoxazolu dvakrát denně (dvakrát denně).

Mutageneze

Bakteriální testy in vitro s reverzními mutacemi podle standardního protokolu nebyly provedeny se sulfamethoxazolem a trimethoprimem v kombinaci. In vitro test chromozomálních aberací na lidských lymfocytech se sulfamethoxazolem/trimethoprimem byl negativní. V in vitro a in vivo testech na zvířecích druzích sulfamethoxazol/trimethoprim nepoškodil chromozomy. Mikronukleární testy in vivo byly pozitivní po perorálním podání sulfamethoxazolu/trimethoprimu. Pozorování leukocytů získaných od pacientů léčených sulfamethoxazolem a trimethoprimem neodhalila žádné chromozomální abnormality.

Samotný sulfamethoxazol byl pozitivní v bakteriálním testu s reverzní mutací in vitro a v mikronukleárních testech in vitro s použitím kultivovaných lidských lymfocytů.

Samotný trimethoprim byl negativní v in vitro testech s reverzními mutacemi na bakteriích a v testech in vitro na chromozomální aberace s buňkami vaječníků nebo plic čínského křečka s nebo bez aktivace S9. V in vitro testech poškození komety, mikrojader a chromozomů za použití kultivovaných lidských lymfocytů byl trimethoprim pozitivní. U myší po orálním podání trimethoprimu nebylo v kometových testech zaznamenáno žádné poškození DNA jater, ledvin, plic, sleziny nebo kostní dřeně.

Zhoršení Plodnosti

Nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky na fertilitu nebo celkovou reprodukční schopnost u potkanů, kterým byly perorálně podávány dávky 350 mg/kg/den sulfamethoxazolu plus 70 mg/kg/den trimethoprimu, což jsou dávky zhruba dvojnásobku doporučené denní dávky pro člověka na základě tělesného povrchu .

Použití u konkrétních populací

Těhotenství

Shrnutí rizik

BACTRIM může způsobit poškození plodu, pokud je podán těhotné ženě. Některé epidemiologické studie naznačují, že expozice přípravku BACTRIM 400 mg během těhotenství může být spojena se zvýšeným rizikem vrozených malformací, zejména defektů neurální trubice, kardiovaskulárních abnormalit, defektů močových cest, ústních rozštěpů a PEC (viz Lidská data ).

Jedna ze 3 studií na potkanech prokázala rozštěp patra v dávkách přibližně 5krát vyšších, než je doporučená dávka pro člověka na základě plochy povrchu těla; další 2 studie neprokázaly teratogenitu při podobných dávkách. Studie u březích králiček prokázaly zvýšenou ztrátu plodu při přibližně 6násobku dávky pro člověka na základě plochy povrchu těla (viz Údaje o zvířatech ).

Odhadované základní riziko závažných vrozených vad a potratů pro indikovanou populaci není známo. V obecné populaci USA je odhadované základní riziko závažných vrozených vad a potratu u klinicky uznaných těhotenství 2 % až 4 % a 15 % až 20 %. Informujte těhotné ženy o možném poškození plodu přípravkem BACTRIM 400 mg (viz Klinické úvahy ).

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s nemocí

Infekce močových cest v těhotenství je spojena s nepříznivými perinatálními důsledky, jako je předčasný porod, nízká porodní hmotnost a preeklampsie a zvýšená úmrtnost těhotné ženy. P. jirovecii pneumonie v těhotenství je spojena s předčasným porodem a zvýšenou morbiditou a mortalitou těhotné ženy. BACTRIM by měl být během těhotenství podáván pouze tehdy, pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Data

Lidská data

Přestože neexistují žádné velké, prospektivní, dobře kontrolované studie u těhotných žen a jejich dětí, některé retrospektivní epidemiologické studie naznačují souvislost mezi expozicí BACTRIM 80 mg v prvním trimestru se zvýšeným rizikem vrozených malformací, zejména defektů neurální trubice, kardiovaskulárních abnormalit, močových defekty traktu, ústní rozštěpy a PEC. Tyto studie však byly omezeny malým počtem exponovaných případů a nedostatečným přizpůsobením pro více statistických srovnání a zmatení. Tyto studie jsou dále omezeny zkreslením paměti, výběru a informací a omezenou zobecnitelností jejich zjištění. A konečně, míry výsledků se mezi studiemi lišily, což omezovalo srovnání mezi studiemi. Případně jiné epidemiologické studie nezjistily statisticky významné souvislosti mezi expozicí BACTRIM 160 mg a specifickými malformacemi. Brumfitt a Pursell10 v retrospektivní studii uvedli výsledek 186 těhotenství, během kterých matka dostávala buď placebo, nebo perorálně trimethoprim a sulfamethoxazol. Výskyt vrozených abnormalit byl 4,5 % (3 ze 66) u pacientů užívajících placebo a 3,3 % (4 ze 120) u pacientů užívajících trimethoprim a sulfamethoxazol. U 10 dětí, jejichž matky dostávaly lék během prvního trimestru, nebyly žádné abnormality. V samostatném průzkumu Brumfitt a Pursell také nezjistili žádné vrozené abnormality u 35 dětí, jejichž matky dostávaly orálně trimethoprim a sulfamethoxazol v době početí nebo krátce po něm.

Údaje o zvířatech

potkanů vyvolaly perorální dávky buď 533 mg/kg sulfamethoxazolu nebo 200 mg/kg trimethoprimu teratologické účinky projevující se hlavně jako rozštěpy patra. Tyto dávky jsou přibližně 5- a 6násobkem doporučené celkové denní dávky pro člověka na základě tělesného povrchu. Ve dvou studiích na potkanech nebyla při použití 512 mg/kg sulfamethoxazolu v kombinaci se 128 mg/kg trimethoprimu pozorována žádná teratologie. V některých studiích na králících bylo celkové zvýšení ztráty plodu (mrtvé a vstřebané oplodnění) spojeno s dávkami trimethoprimu 6krát vyššími, než je terapeutická dávka pro člověka na základě plochy povrchu těla.

Laktace

Shrnutí rizik

Hladiny BACTRIMU v mateřském mléce jsou přibližně 2 až 5 % doporučené denní dávky pro pediatrické pacienty starší dvou měsíců. Neexistují žádné informace o účinku přípravku BACTRIM na kojené dítě nebo účinku na tvorbu mléka. Kvůli potenciálnímu riziku vytěsnění bilirubinu a kernikterusu u kojeného dítěte [viz KONTRAINDIKACE ], doporučuje ženám, aby se během léčby přípravkem BACTRIM vyhýbaly kojení.

Pediatrické použití

BACTRIM je kontraindikován u pediatrických pacientů mladších dvou měsíců kvůli potenciálnímu riziku vytěsnění bilirubinu a kernikterus (viz KONTRAINDIKACE ].

Závažné nežádoucí reakce včetně fatálních reakcí a „syndromu lapání po dechu“ se vyskytly u předčasně narozených novorozenců a kojenců s nízkou porodní hmotností na jednotce intenzivní péče pro novorozence, kteří dostávali benzylalkohol jako konzervační prostředek v infuzních roztocích. V těchto případech dávky benzylalkoholu 99 až 234 mg/kg/den produkovaly vysoké hladiny benzylalkoholu a jeho metabolitů v krvi a moči (hladiny benzylalkoholu v krvi byly 0,61 až 1,378 mmol/l). Další nežádoucí účinky zahrnovaly postupné neurologické zhoršování, záchvaty, intrakraniální krvácení, hematologické abnormality, kožní poruchu, jaterní a renální selhání, hypotenzi, bradykardii a kardiovaskulární kolaps. Předčasně narozené děti s nízkou porodní hmotností mohou mít větší pravděpodobnost rozvoje těchto reakcí, protože mohou být méně schopné metabolizovat benzylalkohol.

Při předepisování přípravku BACTRIM 800 mg pediatrickým pacientům zvažte kombinovanou denní metabolickou zátěž benzylalkoholu ze všech zdrojů včetně přípravku BACTRIM (BACTRIM 160 mg obsahuje 10 mg benzylalkoholu na ml) a dalších léků obsahujících benzylalkohol. Minimální množství benzylalkoholu, při kterém se mohou objevit závažné nežádoucí účinky, není známo (viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ].

Geriatrické použití

Klinické studie BACTRIM nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby bylo možné určit, zda reagují odlišně od mladších subjektů.

U starších pacientů může být zvýšené riziko závažných nežádoucích účinků, zejména pokud existují komplikující stavy, např. porucha funkce ledvin a/nebo jater nebo současné užívání jiných léků. Závažné kožní reakce, celkový útlum kostní dřeně [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ , NEŽÁDOUCÍ REAKCE ], specifický pokles počtu krevních destiček (s purpurou nebo bez ní) a hyperkalémie jsou nejčastěji hlášenými závažnými nežádoucími účinky u starších pacientů.

pacientů současně užívajících určitá diuretika, především thiazidy, byl hlášen zvýšený výskyt trombocytopenie s purpurou. Při souběžné léčbě přípravkem BACTRIM 80 mg se mohou objevit zvýšené hladiny digoxinu v krvi, zejména u starších pacientů. Hladiny digoxinu v séru by měly být monitorovány [viz DROGOVÉ INTERAKCE ].

U starších pacientů se mohou objevit hematologické změny svědčící o nedostatku kyseliny listové. Tyto účinky jsou reverzibilní léčbou kyselinou folinovou. U pacientů s poruchou funkce ledvin by měla být provedena vhodná úprava dávkování a doba užívání by měla být co nejkratší, aby se minimalizovalo riziko nežádoucích reakcí (viz DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ ].

Trimethoprimová složka přípravku BACTRIM může způsobit hyperkalémii při podávání pacientům se základními poruchami metabolismu draslíku, s renální insuficiencí nebo při současném podávání s léky, o nichž je známo, že vyvolávají hyperkalémii, jako jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu. U těchto pacientů je nutné pečlivé sledování sérového draslíku. Pro snížení sérových hladin draslíku se doporučuje přerušit léčbu přípravkem BACTRIM 160 mg.

Farmakokinetické parametry sulfamethoxazolu byly podobné u geriatrických subjektů a mladších dospělých subjektů. Průměrná maximální koncentrace trimethoprimu v séru byla vyšší a průměrná renální clearance trimethoprimu nižší u geriatrických subjektů ve srovnání s mladšími subjekty [viz KLINICKÁ FARMAKOLOGIE ].

REFERENCE

4. Safrin S, Lee BL, Sande MA. Adjuvantní podávání kyseliny folinové s trimethoprim-sulfamethoxazolem pro pneumonii způsobenou Pneumocystis carinii u pacientů s AIDS je spojeno se zvýšeným rizikem terapeutického selhání a úmrtí. J Infect Dis. říjen 1994;170(4):912-7.

10. Brumfitt W, Pursell R. Trimethoprim/Sulfamethoxazol v léčbě bakteriurie u žen. J Infect Dis. listopad 1973;128 (Suppl): S657-S663.

PŘEDÁVKOVAT

Akutní

Protože u lidí nejsou žádné rozsáhlé zkušenosti s jednorázovými dávkami BACTRIM 160 mg přesahujícími 25 ml (400 mg trimethoprimu a 2000 mg sulfamethoxazolu), není maximální tolerovaná dávka u lidí známa.

Známky a příznaky předávkování hlášené u sulfonamidů zahrnují anorexii, koliku, nevolnost, zvracení, závratě, bolest hlavy, ospalost a bezvědomí. Může být zaznamenána pyrexie, hematurie a krystalurie. Krevní dyskrazie a žloutenka jsou potenciální pozdní projevy předávkování.

Příznaky akutního předávkování trimethoprimem zahrnují nevolnost, zvracení, závratě, bolest hlavy, duševní depresi, zmatenost a útlum kostní dřeně.

Mezi obecné zásady léčby patří podávání nitrožilních tekutin, pokud je výdej moči nízký a funkce ledvin je normální. Okyselení moči zvýší renální eliminaci trimethoprimu. Pacient by měl být sledován krevním obrazem a vhodnými biochemickými vyšetřeními krve, včetně elektrolytů. Pokud se objeví výrazná krevní dyskrazie nebo žloutenka, měla by být pro tyto komplikace zavedena specifická terapie. Peritoneální dialýza není účinná a hemodialýza je pouze středně účinná při eliminaci trimethoprimu a sulfamethoxazolu.

Chronický

Užívání přípravku BACTRIM 800 mg ve vysokých dávkách a/nebo po delší dobu může způsobit útlum kostní dřeně projevující se jako trombocytopenie, leukopenie a/nebo megaloblastická anémie. Pokud se objeví známky útlumu kostní dřeně, měl by být pacientovi podáván leukovorin v dávce 5 až 15 mg denně, dokud se neobnoví normální hematopoéza.

KONTRAINDIKACE

BACTRIM je kontraindikován v následujících případech:

• Známá přecitlivělost na trimethoprim nebo sulfonamidy [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ]
• Anamnéza lékem indukované imunitní trombocytopenie s použitím trimethoprimu a / nebo sulfonamidů [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ]
• Pacienti s dokumentovanou megaloblastickou anémií v důsledku nedostatku folátu [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ]
• Pediatričtí pacienti mladší než dva měsíce [viz Použití u konkrétních populací ]
• Výrazné poškození jater [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ]
• Těžká renální insuficience, kdy nelze monitorovat stav renálních funkcí (viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ]
• Současné podávání s dofetilidem2,3 [viz DROGOVÉ INTERAKCE ]

REFERENCE

2. Al-Khatib SM, LaPointe N, Kramer JM, Califf RM. Co by lékaři měli vědět o intervalu QT. JAMA. 2003;289(16):2120-2127.

3. Boyer EW, Stork C, Wang RY. Recenze: Farmakologie a toxikologie dofetilidu. Int J Med Toxicol. 2001;4(2):16.

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus působení

BACTRIM je antimikrobiální lék [viz Mikrobiologie ].

Farmakokinetika

Po 1hodinové intravenózní infuzi jedné dávky 160 mg trimethoprimu a 800 mg sulfamethoxazolu 11 pacientům, jejichž hmotnost se pohybovala v rozmezí od 105 lb do 165 lb (průměr 143 lb), byly maximální plazmatické koncentrace trimethoprimu a sulfamethoxazolu 3,3 ± 0,34. μg/ml a 46,3 ± 2,7 μg/ml, v daném pořadí. Po opakovaném intravenózním podání stejné dávky v 8hodinových intervalech byly průměrné plazmatické koncentrace těsně před a bezprostředně po každé infuzi v ustáleném stavu 5,6 ± 0,6 μg/ml a 8,8 ± 0,9 μg/ml pro trimethoprim a 70,6 ± 7,3 μg /ml a 105,6 ± 10,9 ug/ml pro sulfamethoxazol. Průměrný plazmatický poločas byl 11,3 ± 0,7 hodiny pro trimethoprim a 12,8 ± 1,8 hodiny pro sulfamethoxazol. Všech těchto 11 pacientů mělo normální funkci ledvin a jejich věk se pohyboval od 17 do 78 let (medián, 60 let).11

Farmakokinetické studie u dětí a dospělých naznačují poločas trimethoprimu závislý na věku, jak je uvedeno v tabulce 5.12

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin vykazují prodloužení poločasu obou složek, což vyžaduje úpravu dávkovacího režimu [viz DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ ].

Rozdělení

Jak trimethoprim, tak sulfamethoxazol existují v krvi jako nevázané, na proteiny vázané a metabolizované formy; sulfamethoxazol také existuje jako konjugovaná forma.

Přibližně 44 % trimethoprimu a 70 % sulfamethoxazolu se váže na plazmatické proteiny. Přítomnost 10 mg procent sulfamethoxazolu v plazmě snižuje vazbu trimethoprimu na proteiny v nevýznamné míře; trimethoprim neovlivňuje vazbu sulfamethoxazolu na proteiny.

Jak trimethoprim, tak sulfamethoxazol se distribuují do sputa a vaginální tekutiny; trimethoprim se také distribuuje do bronchiálních sekretů a oba procházejí placentární bariérou a jsou vylučovány do mateřského mléka.

Odstranění

Metabolismus

Sulfamethoxazol je u lidí metabolizován na nejméně 5 metabolitů: metabolity N4-acetyl-, N4-hydroxy-, 5methylhydroxy-, N4-acetyl-5-methylhydroxy-sulfamethoxazol a konjugát N-glukuronidu. Tvorba N4-hydroxy metabolitu je zprostředkována prostřednictvím CYP2C9.

Trimethoprim je in vitro metabolizován na 11 různých metabolitů, z nichž je pět aduktů glutathionu a šest oxidativních metabolitů, včetně hlavních metabolitů, 1- a 3-oxidů a 3- a 4-hydroxyderivátů.

Za terapeuticky účinné formy jsou považovány volné formy trimethoprimu a sulfamethoxazolu. Studie in vitro naznačují, že trimethoprim je substrátem P-glykoproteinu, OCT1 a OCT2, a že sulfamethoxazol není substrátem P-glykoproteinu.

Vylučování

Vylučování trimethoprimu a sulfamethoxazolu probíhá primárně ledvinami jak glomerulární filtrací, tak tubulární sekrecí. Koncentrace trimethoprimu i sulfamethoxazolu v moči jsou podstatně vyšší než koncentrace v krvi. Procento dávky vyloučené močí během 12 hodin po intravenózním podání první dávky 240 mg trimethoprimu a 1200 mg sulfamethoxazolu v den 1 se pohybovalo od 17 % do 42,4 % jako volný trimethoprim; 7 % až 12,7 % jako volný sulfamethoxazol; a 36,7 % až 56 % jako celkový (volný plus N4-acetylovaný metabolit) sulfamethoxazol. Při společném podávání jako BACTRIM 400 mg neovlivňuje ani trimethoprim ani sulfamethoxazol vylučování moči druhého.

Specifické populace

Geriatričtí pacienti

Farmakokinetika sulfamethoxazolu 800 mg a trimethoprimu 160 mg byla studována u šesti geriatrických subjektů (průměrný věk: 78,6 let) a šesti mladých zdravých subjektů (průměrný věk: 29,3 let) s použitím lékové formy neschválené v USA. Farmakokinetické hodnoty sulfamethoxazolu u geriatrických subjektů byly podobné těm, které byly pozorovány u mladých dospělých subjektů. Průměrná renální clearance trimethoprimu byla významně nižší u geriatrických subjektů ve srovnání s mladými dospělými subjekty (19 ml/h/kg vs. 55 ml/h/kg). Po normalizaci podle tělesné hmotnosti však byla zjevná celková tělesná clearance trimethoprimu u geriatrických subjektů v průměru o 19 % nižší ve srovnání s mladými dospělými subjekty.

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Sulfamethoxazol inhibuje bakteriální syntézu kyseliny dihydrolistové soutěží s kyselinou para-aminobenzoovou (PABA). Trimethoprim blokuje produkci kyseliny tetrahydrolistové z kyseliny dihydrolistové vazbou na požadovaný enzym, dihydrofolát reduktázu a reverzibilní inhibicí. Takže sulfamethoxazol a trimethoprim blokují dva po sobě jdoucí kroky v biosyntéze nukleových kyselin a proteinů nezbytných pro mnoho bakterií.

Odpor

Studie in vitro ukázaly, že bakteriální rezistence se vyvíjí pomaleji u kombinace sulfamethoxazolu i trimethoprimu než u samotného sulfamethoxazolu nebo trimethoprimu.

Antimikrobiální aktivita

Bylo prokázáno, že BACTRIM je účinný proti většině izolátů následujících mikroorganismů, a to jak in vitro, tak při klinických infekcích (viz INDIKACE A POUŽITÍ ].

Aerobní gramnegativní bakterie

Escherichia coliKlebsiella druh Enterobacter druh Morganella morganiiProteus mirabilisProteus vulgaris Shigella flexneri Shigella sonnei Obrázky Zařazení v systému

Jiné mikroorganismy

Pneumocystis jirovecii

K dispozici jsou následující údaje in vitro, ale jejich klinický význam není znám. Nejméně 90 procent následujících bakterií vykazuje in vitro minimální inhibiční koncentraci (MIC) nižší nebo rovnou prahu citlivosti pro BACTRIM 160 mg proti izolátům podobného rodu nebo skupiny organismů. Účinnost přípravku BACTRIM 400 mg při léčbě klinických infekcí způsobených těmito bakteriemi však nebyla prokázána v adekvátních a dobře kontrolovaných klinických studiích.

Aerobní grampozitivní bakterie

Streptococcus pneumoniae

Aerobní gramnegativní bakterie

Haemophilus influenzae

Testování citlivosti

Konkrétní informace týkající se interpretačních kritérií testu citlivosti a souvisejících testovacích metod a standardů kontroly kvality uznaných FDA pro tento lék najdete na https://www.fda.gov/STIC.

REFERENCE

11. Grose WE, Bodey GP, Loo TL. Klinická farmakologie intravenózně podávaného trimethoprim-sulfamethoxazolu. Antimikrobiální látky Chemother. březen 1979;15:447-451.

12. Siber GR, Gorham C, Durbin W, Lesko L, Levin MJ. Farmakologie intravenózního trimethoprim-sulfamethoxazolu u dětí a dospělých. Současná chemoterapie a infekční nemoci. Americká společnost pro mikrobiologii, Washington, DC 1980; sv. 1, str. 691-692.

INFORMACE PRO PACIENTA

Embryo fetální toxicita

Informujte pacientky o reprodukčním potenciálu, že BACTRIM může způsobit poškození plodu, a informujte svého poskytovatele zdravotní péče o známém nebo předpokládaném těhotenství [viz Použití u konkrétních populací ].

Laktace

Doporučte kojícím ženám, aby se během léčby přípravkem BACTRIM vyhýbaly kojení.

Antibakteriální odolnost

Poraďte pacientům, že antibakteriální léky včetně přípravku BACTRIM by se měly používat pouze k léčbě bakteriálních infekcí. Neléčí virové infekce (např. nachlazení).

Poučte pacienty, aby udržovali dostatečný příjem tekutin, aby se zabránilo krystalurii a tvorbě kamenů.

Průjem

Informujte pacienty, že průjem je častým problémem způsobeným antibiotiky, který obvykle končí, když je antibiotikum vysazeno. Někdy po zahájení léčby antibiotiky se u pacientů může vyvinout vodnatá a krvavá stolice (s žaludečními křečemi a horečkou nebo bez nich) dokonce až dva nebo více měsíců po užití poslední dávky antibiotika. Pokud k tomu dojde, pacienti by měli co nejdříve kontaktovat svého lékaře.