Lanoxin 0.25mg Digoxin Použití, vedlejší účinky a dávkování. Cena v internetové lékárně. Generické léky bez předpisu.

Co je Lanoxin a jak se používá

Lanoxin 0,25 mg je lék na předpis používaný k léčbě příznaků fibrilace síní a srdečního selhání. Lanoxin 0,25 mg lze užívat samostatně nebo s jinými léky.

Lanoxin patří do třídy léků nazývaných antidysrytmika, V, inotropní látky.

Jaké jsou možné vedlejší účinky přípravku Lanoxin 0,25 mg?

Lanoxin může způsobit závažné nežádoucí účinky, včetně:

• nevolnost,
• zvracení,
• průjem,
• bolest břicha,
• rychlý, pomalý nebo nerovnoměrný srdeční tep,
• točení hlavy,
• krvavá nebo černá, dehtovitá stolice,
• zmatek,
• slabost,
• halucinace,
• neobvyklé myšlenky nebo chování,
• otok nebo citlivost prsou,
• rozmazané vidění,
• zažloutlé vidění,
• hubnutí (u dětí),
• zpoždění růstu (u dětí) a
• změny chování (u dětí)

Pokud máte některý z výše uvedených příznaků, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Mezi nejčastější vedlejší účinky přípravku Lanoxin patří:

• nevolnost,
• průjem,
• slabost,
• závrať,
• bolest hlavy,
• úzkost,
• deprese a
• vyrážka

Informujte lékaře, pokud máte jakýkoli nežádoucí účinek, který vás obtěžuje nebo který neustupuje.

To nejsou všechny možné vedlejší účinky přípravku Lanoxin. Pro více informací se zeptejte svého lékaře nebo lékárníka.

Zavolejte svého lékaře o radu ohledně nežádoucích účinků. Nežádoucí účinky můžete hlásit úřadu FDA na čísle 1-800-FDA-1088.

POPIS

LANOXIN (digoxin) je jedním ze srdečních (neboli digitalisových) glykosidů, blízce příbuzná skupina léků se společnými specifickými účinky na myokard. Tyto léky se nacházejí v řadě rostlin. Digoxin se získává z listů Digitalis lanata. Termín „digitalis“ se používá k označení celé skupiny glykosidů. Glykosidy se skládají ze 2 částí: cukru a kardenolu (odtud „glykosidy“).

Digoxin je chemicky popsán jako (3β,5β,12β)-3-[(0-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-0-2,6-dideoxy-β-D -ribo-hexopyranosyl-(1->4)-2,6-dideoxy-P-D-riboheropyranosyl)oxy]-12,14-dihydroxy-kart-20(22)-enolid. Jeho molekulový vzorec je C41H64O14, jeho molekulová hmotnost je 780,95 a jeho strukturní vzorec je:

Digoxin existuje jako bílé krystaly bez zápachu, které tají při rozkladu nad 230 °C. Droga je prakticky nerozpustná ve vodě a v etheru; mírně rozpustný ve zředěném (50%) alkoholu a v chloroformu; a volně rozpustný v pyridinu.

LANOXIN 0,25 mg injekce a injekce Pediatric jsou sterilní roztoky digoxinu pro intravenózní nebo intramuskulární injekci. Vozidlo obsahuje 40 % propylenglykolu a 10 % alkoholu. Injekce je pufrována na pH 6,8-7,2 pomocí 0,17% hydrogenfosforečnanu sodného a 0,08% bezvodé kyseliny citrónové. Každá 2ml ampule přípravku LANOXIN 0,25 mg Injection obsahuje 500 mcg (0,5 mg) digoxinu (250 mcg [0,25 mg] na ml). Ředění není nutné. Jedna 1ml ampule přípravku LANOXIN 0,25 mg Injection Pediatric obsahuje 100 mcg (0,1 mg) digoxinu. Ředění není nutné.

INDIKACE

Srdeční selhání u dospělých

LANOXIN 0,25 mg je indikován k léčbě mírného až středně těžkého srdečního selhání u dospělých. LANOXIN zvyšuje ejekční frakci levé komory a zlepšuje symptomy srdečního selhání, o čemž svědčí zlepšená zátěžová kapacita a snížený počet hospitalizací a pohotovostní péče související se srdečním selháním, přičemž nemá žádný vliv na mortalitu. Pokud je to možné, měl by být LANOXIN 0,25 mg používán v kombinaci s diuretikem a inhibitorem angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE).

Srdeční Selhání U Pediatrických Pacientů

LANOXIN zvyšuje kontraktilitu myokardu u dětských pacientů se srdečním selháním.

Fibrilace síní u dospělých

LANOXIN je indikován ke kontrole míry komorové odpovědi u dospělých pacientů s chronickou fibrilací síní.

DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ

Důležité informace o dávkování a podávání

Při volbě dávkovacího režimu LANOXIN 0,25 mg je důležité vzít v úvahu faktory, které ovlivňují hladiny digoxinu v krvi (např. tělesná hmotnost, věk, renální funkce, souběžně užívané léky), protože toxické hladiny digoxinu jsou jen mírně vyšší než terapeutické hladiny. Dávkování lze zahájit buď nasycovací dávkou a následnou udržovací dávkou, pokud je požadována rychlá titrace, nebo lze zahájit udržovací dávkou bez nasycovací dávky.

Parenterální podání digoxinu by mělo být použito pouze tehdy, je-li naléhavá potřeba rychlé digitalizace nebo když lék nelze užívat perorálně. Intramuskulární injekce může vést k silné bolesti v místě vpichu, proto je preferováno intravenózní podání. Pokud musí být lék podán intramuskulární cestou, měl by být injikován hluboko do svalu a následně masáží. Dospělým se do jednoho místa nesmí podat více než 500 mcg přípravku LANOXIN 0,25 mg Injection. U pediatrických pacientů by nemělo být do jednoho místa injikováno více než 200 mcg přípravku LANOXIN 0,25 mg Injection Pediatric.

Dávku podávejte po dobu 5 minut nebo déle a vyhněte se bolusové aplikaci, abyste zabránili systémové a koronární vazokonstrikci. Nedoporučuje se míchání přípravku LANOXIN 0,25 mg Injection a Injection Pediatric s jinými léky ve stejné nádobě nebo současné podávání stejnou intravenózní linkou.

LANOXIN 0,25 mg injekce a injekce Pediatric může být podáván neředěný nebo zředěný 4násobným nebo větším objemem sterilní vody na injekci, 0,9% injekce chloridu sodného nebo 5% injekce dextrózy. Použití méně než 4násobného objemu ředidla by mohlo vést k vysrážení digoxinu. Doporučuje se okamžité použití naředěného přípravku.

Pokud se k odměřování velmi malých dávek používají tuberkulínové stříkačky, neproplachujte parenterálním roztokem poté, co je jeho obsah vytlačen do zavedeného vaskulárního katetru, aby nedošlo k nadměrnému podání digoxinu.

Zvažte přerušení nebo snížení dávky LANOXINU před elektrickou kardioverzí [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ].

Nakládací režim dávkování u dospělých a dětských pacientů

Udržovací dávkování u dospělých a dětských pacientů starších 10 let

Udržovací dávka je založena na čisté tělesné hmotnosti, renální funkci, věku a souběžně užívaných přípravcích [viz KLINICKÁ FARMAKOLOGIE ].

Doporučené počáteční udržovací dávky u dospělých a pediatrických pacientů starších 10 let s normální funkcí ledvin jsou uvedeny v tabulce 2. Dávky lze zvyšovat každé 2 týdny podle klinické odpovědi, sérových hladin léku a toxicity.

Tabulka 3 uvádí doporučenou udržovací dávku (jednou denně) pro dospělé a pediatrické pacienty starší 10 let (podává se jednou denně) podle tělesné hmotnosti a funkce ledvin. Dávky jsou založeny na studiích u dospělých pacientů se srdečním selháním. Alternativně lze udržovací dávku odhadnout podle následujícího vzorce (maximální tělesné zásoby ztracené každý den eliminací):

Celková udržovací dávka = nabíjecí dávka (tj. maximální tělesné zásoby) x % denní ztráty/100 (% denní ztráty = 14 + clearance kreatininu/5)

Snižte dávku přípravku LANOXIN u pacientů, jejichž libová hmotnost tvoří abnormálně malý zlomek jejich celkové tělesné hmotnosti z důvodu obezity nebo otoku.

Udržovací dávkování u pediatrických pacientů mladších než 10 let

Počáteční udržovací dávka pro srdeční selhání u pediatrických pacientů mladších 10 let je založena na tělesné hmotnosti, renální funkci, věku a souběžně podávaných přípravcích (viz KLINICKÁ FARMAKOLOGIE ]. Doporučené počáteční udržovací dávky pro pediatrické pacienty jsou uvedeny v tabulce 4. Tato doporučení předpokládají přítomnost normální funkce ledvin.

Tabulka 5 uvádí průměrné denní požadavky na udržovací dávku pro pediatrické pacienty mladší 10 let (podává se dvakrát denně) se srdečním selháním na základě věku, tělesné hmotnosti a funkce ledvin.

Monitorování za účelem posouzení bezpečnosti, účinnosti a terapeutických hladin v krvi

Sledujte známky a příznaky toxicity digoxinu a klinickou odpověď. Upravte dávku na základě toxicity, účinnosti a hladin v krvi.

Hladiny digoxinu v séru nižší než 0,5 ng/ml byly spojeny se sníženou účinností, zatímco hladiny nad 2 ng/ml byly spojeny se zvýšenou toxicitou bez zvýšeného přínosu.

Interpretujte sérovou koncentraci digoxinu v celkovém klinickém kontextu a nepoužívejte izolované měření sérové koncentrace digoxinu jako základ pro zvýšení nebo snížení dávky LANOXINU. Koncentrace digoxinu v séru mohou být falešně zvýšeny endogenními látkami podobnými digoxinu [viz DROGOVÉ INTERAKCE ]. Pokud je test citlivý na tyto látky, zvažte získání základní hladiny digoxinu před zahájením LANOXINU a korigujte hodnoty po léčbě podle hlášené výchozí hladiny.

Zjistěte sérové koncentrace digoxinu těsně před další plánovanou dávkou LANOXIN 0,25 mg nebo alespoň 6 hodin po poslední dávce. Koncentrace digoxinu bude pravděpodobně o 10–25 % nižší, když se odebere vzorky těsně před další dávkou (24 hodin po podání) ve srovnání s odběrem 8 hodin po podání (při dávkování jednou denně). Při dávkování dvakrát denně však budou pouze malé rozdíly v koncentracích digoxinu, ať už se odběr provádí 8 nebo 12 hodin po dávce.

Přechod z intravenózního digoxinu na perorální digoxin

Při přechodu z intravenózních forem digoxinu na perorální formu zohledněte při výpočtu udržovacích dávek rozdíly v biologické dostupnosti (viz tabulka 6).

JAK DODÁVÁNO

Dávkové formy A Síly

LANOXIN Injekční: Ampule 500 mcg (0,5 mg) ve 2 ml (250 mcg [0,25 mg] na 1 ml).

LANOXIN 0,25 mg injekce pro děti: Ampulky 100 mcg (0,1 mg) v 1 ml.

Skladování A Manipulace

LANOXIN (digoxin) injekce, 500 mcg (0,5 mg) ve 2 ml (250 mcg [0,25 mg] na ml); krabička 10 ampulí ( NDC 70515 260 10)

LANOXIN (digoxin) Injekce Pediatric, 100 mcg (0,1 mg) v 1 ml; krabička 10 ampulí ( NDC 70515 262 10)

Skladujte při 25 °C (77 °F); povolené výchylky do 15 °C až 30 °C (59 °F až 86 °F) [viz USP řízená pokojová teplota] a chraňte před světlem.

Vyrobeno pro: Covis Pharma, Zug, 6300 Švýcarsko. Upraveno ze srpna 2018

VEDLEJŠÍ EFEKTY

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji uvedeny v části Upozornění a opatření na štítku:

• Srdeční arytmie [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ]
• Toxicita digoxinu [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Vzhledem k tomu, že klinické studie jsou prováděny za velmi odlišných podmínek, nelze míry nežádoucích reakcí pozorované v klinických studiích léku přímo srovnávat s mírami v klinických studiích jiného léku a nemusí odrážet míry pozorované v klinické praxi.

Obecně platí, že nežádoucí účinky přípravku LANOXIN 0,25 mg jsou závislé na dávce a vyskytují se při dávkách vyšších, než jsou dávky potřebné k dosažení terapeutického účinku. Nežádoucí účinky jsou tedy méně časté, když se LANOXIN 0,25 mg používá v doporučeném rozmezí dávek, je udržován v rozmezí terapeutické koncentrace v séru a když je věnována velká pozornost souběžným lékům a stavům.

Ve studii DIG (studie zkoumající vliv digoxinu na mortalitu a morbiditu u pacientů se srdečním selháním) byla incidence hospitalizace pro podezření na toxicitu digoxinu 2 % u pacientů užívajících LANOXIN ve srovnání s 0,9 % u pacientů užívajících placebo [viz Klinické studie ].

Celková incidence nežádoucích účinků digoxinu byla hlášena jako 5–20 %, přičemž 15–20 % nežádoucích účinků bylo považováno za závažné. Srdeční toxicita představuje asi jednu polovinu, gastrointestinální poruchy asi jednu čtvrtinu a toxicita CNS a další asi čtvrtinu těchto nežádoucích příhod.

Gastrointestinální

Kromě nevolnosti a zvracení bylo užívání digoxinu spojeno s bolestmi břicha, střevní ischemií a hemoragickou nekrózou střev.

CNS

Digoxin může způsobit bolest hlavy, slabost, závratě, apatii, zmatenost a duševní poruchy (jako je úzkost, deprese, delirium a halucinace).

jiný

Po dlouhodobém užívání digoxinu byla příležitostně pozorována gynekomastie. Trombocytopenie a makulopapulózní vyrážka a další kožní reakce byly pozorovány vzácně.

DROGOVÉ INTERAKCE

Digoxin má úzký terapeutický index, při zahájení, úpravě nebo vysazení léků, které mohou interagovat s digoxinem, je nezbytné zvýšené monitorování sérových koncentrací digoxinu a potenciálních známek a příznaků klinické toxicity. Předepisující lékaři by si měli prostudovat informace o předepisování jakéhokoli léku, který je předepisován současně s digoxinem, aby získali informace o potenciálních lékových interakcích.

Induktory/inhibitory P-glykoproteinu (PGP).

Digoxin je substrátem P-glykoproteinu na úrovni střevní absorpce, renálního tubulárního úseku a biliárně-intestinální sekrece. Proto léky, které indukují/inhibují P-glykoprotein, mají potenciál měnit farmakokinetiku digoxinu.

Farmakokinetické lékové interakce

Farmakokinetické interakce byly pozorovány a hlášeny především při současném perorálním podávání digoxinu. Existuje jen velmi málo studií, které hodnotily lékové interakce, když je digoxin podáván IV cestou. Velikost změny expozice digoxinu intravenózním podáním je obecně nižší než při perorálním podání. Tabulka níže poskytuje dostupné údaje o interakcích s použitím přípravku digoxin IV (NA znamená nedostupné).

Potenciálně významné farmakodynamické lékové interakce

Vzhledem ke značné variabilitě farmakodynamických interakcí by mělo být dávkování digoxinu individuální, pokud pacienti užívají tyto léky současně.

Interakce drog/laboratorních testů

Endogenní látky neznámého složení (digoxinům podobné imunoreaktivní látky [DLIS]) mohou interferovat se standardními radioimunoanalýzami na digoxin. Interference nejčastěji způsobuje, že výsledky jsou falešně pozitivní nebo falešně zvýšené, ale někdy způsobuje, že jsou výsledky falešně snížené. Některé testy jsou více vystaveny těmto selháním než jiné. K dispozici je několik metod LC/MS/MS, které mohou poskytnout menší náchylnost k interferenci DLIS. DLIS jsou přítomny až u poloviny všech novorozenců a u různého procenta těhotných žen, pacientů s hypertrofickou kardiomyopatií, pacientů s renální nebo jaterní dysfunkcí a dalších pacientů, kteří mají z jakéhokoli důvodu zvětšený objem. Naměřené hladiny DLIS (jako ekvivalenty digoxinu) jsou obvykle nízké (0,2-0,4 ng/ml), ale někdy dosahují hladin, které by byly považovány za terapeutické nebo dokonce toxické.

některých testech mohou být spironolakton, kanrenon a kanrenoát draselný falešně detekovány jako digoxin v hladinách až 0,5 ng/ml. Některé látky tradiční čínské a ájurvédské medicíny jako Chan Su, Sibiřský ženšen, Asijský ženšen, Ashwagandha nebo Dashen mohou způsobit podobnou interferenci.

Spironolakton a DLIS jsou mnohem více vázány na proteiny než digoxin. Výsledkem je, že testy hladin volného digoxinu v bezproteinovém ultrafiltrátu (které bývají asi o 25 % nižší než celkové hladiny, což odpovídá obvyklému rozsahu vazby na proteiny) jsou méně ovlivněny spironolaktonem nebo DLIS. Je třeba poznamenat, že ultrafiltrace neřeší všechny problémy s rušením alternativních léků. Použití metody LC/MS/MS může být lepší volbou vzhledem k dobrým výsledkům, které poskytuje, zejména z hlediska specifičnosti a limitu kvantifikace.

VAROVÁNÍ

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

OPATŘENÍ

Ventrikulární fibrilace u pacientů s vedlejší AV dráhou (Wolff-Parkinson-White syndrom)

Pacienti s Wolff-Parkinson-White syndromem, u kterých se rozvine fibrilace síní, jsou vystaveni vysokému riziku fibrilace komor. Léčba těchto pacientů digoxinem vede k většímu zpomalení vedení v atrioventrikulárním uzlu než v přídatných drahách, a tím se zvyšuje rizika rychlé komorové odpovědi vedoucí k fibrilaci komor.

Sinusová bradykardie a sinoatriální blok

LANOXIN může způsobit těžkou sinusovou bradykardii nebo sinoatriální blokádu, zejména u pacientů s již existujícím onemocněním sinusového uzlu, a může způsobit pokročilou nebo úplnou srdeční blokádu u pacientů s preexistující nekompletní AV blokádou. Před léčbou digoxinem zvažte zavedení kardiostimulátoru.

Toxicita digoxinu

Známky a příznaky toxicity digoxinu zahrnují anorexii, nevolnost, zvracení, změny zraku a srdeční arytmie [blokáda srdce prvního stupně, druhého stupně (Wenckebach) nebo třetího stupně (včetně asystolie); síňová tachykardie s blokádou; AV disociace; zrychlený junkční (uzlový) rytmus; unifokální nebo multiformní komorové předčasné kontrakce (zejména bigeminie nebo trigeminie); ventrikulární tachykardie; a ventrikulární fibrilace]. Toxicita je obvykle spojena s hladinami digoxinu vyššími než 2 ng/ml, i když příznaky se mohou objevit i při nižších hladinách. Nízká tělesná hmotnost, pokročilý věk nebo zhoršená funkce ledvin, hypokalémie, hyperkalcémie nebo hypomagnezémie mohou predisponovat k toxicitě digoxinu. Zjistěte hladiny digoxinu v séru u pacientů se známkami nebo příznaky léčby digoxinem a v případě potřeby přerušte nebo upravte dávku (viz NEŽÁDOUCÍ REAKCE a PŘEDÁVKOVÁNÍ ]. Pravidelně vyhodnocujte sérové elektrolyty a funkci ledvin.

Nejčasnějším a nejčastějším projevem toxicity digoxinu u kojenců a dětí je výskyt srdečních arytmií, včetně sinusové bradykardie. U dětí může použití digoxinu vyvolat jakoukoli arytmii. Nejběžnější jsou poruchy vedení nebo supraventrikulární tachyarytmie, jako je síňová tachykardie (s blokádou nebo bez ní) a junkční (uzlová) tachykardie. Komorové arytmie jsou méně časté. Sinusová bradykardie může být příznakem hrozící intoxikace digoxinem, zejména u kojenců, a to i při absenci srdečního bloku prvního stupně. Jakékoli arytmie nebo změny ve vedení srdce, které se vyvinou u dítěte užívajícího digoxin, by měly být zpočátku považovány za důsledek intoxikace digoxinem.

Vzhledem k tomu, že dospělí pacienti se srdečním selháním mají některé příznaky společné s toxicitou digoxinu, může být obtížné odlišit toxicitu digoxinu od srdečního selhání. Špatná identifikace jejich etiologie může vést lékaře k pokračování nebo zvýšení dávkování LANOXINU, kdy by mělo být dávkování skutečně pozastaveno. Pokud etiologie těchto známek a symptomů není jasná, změřte sérové hladiny digoxinu.

Riziko ventrikulárních arytmií během elektrické kardioverze

Může být žádoucí snížit dávku nebo vysadit LANOXIN na 1-2 dny před elektrickou kardioverzí fibrilace síní, aby se zabránilo indukci komorových arytmií, ale lékaři musí zvážit důsledky zvýšení komorové odpovědi, pokud je digoxin snížen nebo vysazen. Při podezření na toxicitu digitalisu je třeba odložit elektivní kardioverzi. Pokud není rozumné kardioverzi odkládat, měla by být zvolena nejnižší možná hladina energie, aby se zabránilo vyprovokování komorových arytmií.

Riziko ischemie u pacientů s akutním infarktem myokardu

LANOXIN 0,25 mg se nedoporučuje u pacientů s akutním infarktem myokardu, protože digoxin může zvýšit potřebu myokardu kyslíkem a vést k ischemii.

Vazokonstrikce u pacientů s myokarditidou

LANOXIN 0,25 mg může urychlit vazokonstrikci a může podporovat produkci prozánětlivých cytokinů; proto se vyvarujte použití u pacientů s myokarditidou.

Snížený srdeční výdej u pacientů se zachovanou systolickou funkcí levé komory

pacientů se srdečním selháním spojeným se zachovanou ejekční frakcí levé komory může při užívání přípravku LANOXIN dojít ke snížení srdečního výdeje. Takové poruchy zahrnují restriktivní kardiomyopatii, konstrikční perikarditidu, amyloidní srdeční chorobu a akutní cor pulmonale. U pacientů s idiopatickou hypertrofickou subaortální stenózou může dojít ke zhoršení obstrukce odtoku v důsledku inotropních účinků digoxinu. Pacienti s amyloidním srdečním onemocněním mohou být na terapeutických úrovních náchylnější k toxicitě digoxinu kvůli zvýšené vazbě digoxinu na extracelulární amyloidní fibrily.

U těchto pacientů by se obecně neměl užívat LANOXIN 0,25 mg, ačkoli byl použit ke kontrole komorové frekvence u podskupiny pacientů s fibrilací síní.

Snížená účinnost u pacientů s hypokalcémií

Hypokalcémie může anulovat účinky digoxinu u lidí; digoxin tedy může být neúčinný, dokud se hladina vápníku v séru nevrátí do normálu. Tyto interakce souvisí se skutečností, že digoxin ovlivňuje kontraktilitu a excitabilitu srdce podobným způsobem jako vápník.

Změněná odezva při poruchách štítné žlázy a hypermetabolických stavech

Hypotyreóza může snížit požadavky na digoxin.

Srdeční selhání a/nebo síňové arytmie vyplývající z hypermetabolických nebo hyperdynamických stavů (např. hypertyreóza, hypoxie nebo arteriovenózní zkrat) se nejlépe léčí řešením základního stavu. Síňové arytmie spojené s hypermetabolickými stavy jsou zvláště odolné vůči léčbě digoxinem. Pacienti se srdečním onemocněním beri beri nemusí adekvátně reagovat na digoxin, pokud není současně léčen základní nedostatek thiaminu.

Neklinická toxikologie

Karcinogeneze, mutageneze, zhoršení plodnosti

Digoxin nevykazoval žádný genotoxický potenciál ve studiích in vitro (Amesův test a myší lymfom). Nejsou k dispozici žádné údaje o karcinogenním potenciálu digoxinu, ani nebyly provedeny studie hodnotící jeho potenciál ovlivnit fertilitu.

Použití u konkrétních populací

Těhotenství

Kategorie těhotenství C

LANOXIN 0,25 mg by měl být podán těhotné ženě pouze tehdy, je-li to nezbytně nutné. Není také známo, zda digoxin může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě nebo může ovlivnit reprodukční kapacitu. Reprodukční studie na zvířatech nebyly s digoxinem provedeny.

Práce a dodání

Není dostatek údajů z klinických studií ke stanovení bezpečnosti a účinnosti digoxinu během porodu a porodu.

Kojící matky

Studie ukázaly, že digoxin se distribuuje do mateřského mléka a že poměr koncentrace mléka a séra je přibližně 0,6-0,9. Odhadovaná expozice kojeného dítěte digoxinu prostřednictvím kojení je však hluboko pod obvyklou udržovací dávkou kojence. Proto by toto množství nemělo mít žádný farmakologický účinek na kojence.

Pediatrické použití

Bezpečnost a účinnost přípravku LANOXIN při kontrole komorové frekvence u dětí s fibrilací síní nebyla stanovena.

Bezpečnost a účinnost LANOXINu při léčbě srdečního selhání u dětí nebyla stanovena v adekvátních a dobře kontrolovaných studiích. V publikované literatuře o dětech se srdečním selháním různé etiologie (např. defekty komorového septa, toxicita antracyklinů, otevřený ductus arteriosus) je však léčba digoxinem spojena se zlepšením hemodynamických parametrů a klinických příznaků a symptomů.

Novorozenci vykazují značnou variabilitu v toleranci k digoxinu. Předčasně narozené a nezralé děti jsou na účinky digoxinu zvláště citlivé a dávkování léku je nutné nejen snížit, ale musí být individualizováno podle stupně jejich zralosti.

Geriatrické použití

Většina klinických zkušeností získaných s digoxinem byla u starší populace. Tato zkušenost nezjistila rozdíly v odpovědi nebo nežádoucích účincích mezi staršími a mladšími pacienty. Je však známo, že tento lék je v podstatě vylučován ledvinami a riziko toxických reakcí na tento lék může být větší u pacientů s poruchou funkce ledvin. Protože u starších pacientů je pravděpodobnější, že budou mít sníženou funkci ledvin, je třeba věnovat pozornost výběru dávky, která by měla být založena na funkci ledvin, a může být užitečné sledovat funkci ledvin [viz DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ ].

Renální poškození

Clearance digoxinu může primárně korelovat s funkcí ledvin, jak ukazuje clearance kreatininu. Tabulky 3 a 5 uvádějí obvyklé požadavky na denní udržovací dávku digoxinu na základě clearance kreatininu [viz DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ ].

Digoxin je primárně vylučován ledvinami; proto pacienti s poruchou funkce ledvin vyžadují menší než obvyklé udržovací dávky digoxinu [viz DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ ]. Vzhledem k prodlouženému poločasu eliminace je k dosažení počáteční nebo nové ustálené sérové koncentrace u pacientů s poruchou funkce ledvin zapotřebí delší časové období než u pacientů s normální funkcí ledvin. Pokud není věnována náležitá péče snížení dávky digoxinu, jsou takoví pacienti vystaveni vysokému riziku toxicity a toxické účinky budou u těchto pacientů trvat déle než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Poškození jater

Plazmatické koncentrace digoxinu u pacientů s akutní hepatitidou obecně spadají do rozmezí profilů u skupiny zdravých subjektů.

Malabsorpce

Absorpce digoxinu je snížena u některých malabsorpčních stavů, jako je chronický průjem.

PŘEDÁVKOVAT

Příznaky A Příznaky U Dospělých A Dětí

Příznaky a symptomy toxicity jsou obecně podobné těm, které byly popsány dříve [viz NEŽÁDOUCÍ REAKCE ], ale může být častější a může být závažnější. Známky a příznaky toxicity digoxinu jsou častější s hladinami nad 2 ng/ml. Při rozhodování, zda jsou symptomy pacienta způsobeny digoxinem, jsou však důležitými faktory klinický stav spolu s hladinami elektrolytů v séru a funkcí štítné žlázy [viz DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ ].

Dospělí

Nejčastějšími příznaky a symptomy toxicity digoxinu jsou nauzea, zvracení, anorexie a únava, které se vyskytují u 30–70 % předávkovaných pacientů. Extrémně vysoké sérové koncentrace způsobují hyperkalémii, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin. Téměř každý typ srdeční arytmie byl spojen s předávkováním digoxinem a časté jsou četné poruchy rytmu u téhož pacienta. Vrcholné účinky na srdce se objevují 3-6 hodin po požití a mohou přetrvávat 24 hodin nebo déle. Arytmie, které jsou považovány za charakteristické pro toxicitu digoxinu, jsou nově vzniklá Mobitzova AV blokáda typu 1, zrychlené junkční rytmy, neparoxysmální síňová tachykardie s AV blokádou a obousměrná ventrikulární tachykardie. Srdeční zástava z asystolie nebo ventrikulární fibrilace je obvykle smrtelná. Toxicita digoxinu souvisí se sérovou koncentrací. Protože se sérové hladiny digoxinu zvyšují nad 1,2 ng/ml, existuje potenciál pro zvýšení nežádoucích účinků. Kromě toho nižší hladiny draslíku zvyšují riziko nežádoucích reakcí. U dospělých se srdečním onemocněním klinická pozorování naznačují, že předávkování digoxinem 10-15 mg vede k úmrtí poloviny pacientů. Dávka nad 25 mg požitá dospělým bez srdečního onemocnění se zdála být stejně fatální, pokud nebyl podán žádný Digoxin Immune Fab (DIGIBIND®, DIGIFAB®).

Mezi mimokardiálními projevy jsou gastrointestinální příznaky (např. nauzea, zvracení, anorexie) velmi časté (až 80% výskyt) a ve většině literárních zpráv předcházejí srdečním projevům přibližně u poloviny pacientů. Velmi časté jsou neurologické projevy (např. závratě, různé poruchy CNS), únava a malátnost. Zrakové projevy se mohou vyskytovat také s nejčastější aberací barevného vidění (převaha žlutozelené). Neurologické a zrakové příznaky mohou přetrvávat i po vymizení ostatních příznaků toxicity. Při chronické toxicitě mohou převládat nespecifické mimokardiální symptomy, jako je malátnost a slabost.

Děti

pediatrických pacientů se mohou během nebo krátce po dávce digoxinu objevit známky a příznaky toxicity. Časté nekardiální účinky jsou podobné těm, které byly pozorovány u dospělých, ačkoli nauzea a zvracení se u kojenců a malých dětských pacientů často nevyskytují. Dalšími hlášenými projevy předávkování jsou úbytek hmotnosti ve vyšších věkových skupinách, neprospívání u kojenců, bolesti břicha způsobené ischemií mezenterické tepny, ospalost a poruchy chování včetně psychotických epizod. Arytmie a kombinace arytmií, které se vyskytují u dospělých pacientů, se mohou vyskytnout i u pediatrických pacientů, ačkoli sinusová tachykardie, supraventrikulární tachykardie a rychlá fibrilace síní jsou u pediatrických pacientů pozorovány méně často. Pediatričtí pacienti mají větší pravděpodobnost rozvoje poruch AV vedení nebo sinusové bradykardie. Jakákoli arytmie u dítěte léčeného digoxinem by měla být považována za související s digoxinem, dokud nebude vyloučeno jinak. U pediatrických pacientů ve věku 1-3 roky bez srdečního onemocnění klinická pozorování naznačují, že předávkování digoxinem 6-10 mg by mělo za následek smrt poloviny pacientů. Ve stejné populaci vedla dávka nad 10 mg ke smrti, pokud nebyl podán žádný Digoxin Immune Fab.

Léčba

Chronické předávkování

Při podezření na toxicitu přerušte podávání přípravku LANOXIN 0,25 mg a umístěte pacienta na monitor srdeční činnosti. Správné faktory, jako jsou abnormality elektrolytů, dysfunkce štítné žlázy a souběžné léky [viz DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ ]. Upravte hypokalémii podáváním draslíku tak, aby se hladina draslíku v séru udržela mezi 4,0 a 5,5 mmol/l. Draslík se obvykle podává perorálně, ale pokud je úprava arytmie naléhavá a koncentrace draslíku v séru je nízká, lze draslík podat intravenózní cestou. Sledujte na elektrokardiogramu jakékoli známky toxicity draslíku (např. vrchol T vln) a sledujte účinek na arytmii. Vyhněte se draselným solím u pacientů s bradykardií nebo srdečním blokem. Symptomatické arytmie lze léčit přípravkem Digoxin Immune Fab.

Akutní předávkování

Pacienti, kteří úmyslně nebo náhodně požili masivní dávky digoxinu, by měli dostávat aktivní uhlí perorálně nebo nazogastrickou sondou bez ohledu na dobu od požití, protože digoxin recirkuluje do střeva enterohepatální cirkulací. Kromě monitorování srdce dočasně přerušte léčbu přípravkem LANOXIN, dokud nežádoucí reakce nevymizí. Opravte faktory, které mohou přispívat k nežádoucím účinkům [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ]. Zejména upravit hypokalémii a hypomagnezémii. Digoxin není účinně odstraňován z těla dialýzou kvůli jeho velkému extravaskulárnímu distribučnímu objemu. Život ohrožující arytmie (ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, AV blokáda vysokého stupně, bradyarytma, sinusová zástava) nebo hyperkalémie vyžadují podání Digoxin Immune Fab. Bylo prokázáno, že digoxin Immune Fab je 80-90% účinný při zvrácení známek a symptomů toxicity digoxinu. Bradykardie a srdeční bloky způsobené digoxinem jsou zprostředkovány parasympaticky a reagují na atropin. Lze také použít dočasný kardiostimulátor. Ventrikulární arytmie mohou reagovat na lidokain nebo fenytoin. Při požití velkého množství digoxinu, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může být přítomna hyperkalémie v důsledku uvolňování draslíku z kosterního svalstva. V tomto případě je indikována léčba pomocí Digoxin Immune Fab; počáteční léčba glukózou a inzulínem může být nutná, pokud je hyperkalémie život ohrožující. Jakmile nežádoucí reakce odezní, může být léčba přípravkem LANOXIN 0,25 mg po pečlivém přehodnocení dávky znovu zahájena.

KONTRAINDIKACE

LANOXIN je kontraindikován u pacientů s:

• Fibrilace komor [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ]
• Známá přecitlivělost na digoxin (pozorované reakce zahrnují nevysvětlitelnou vyrážku, otok úst, rtů nebo hrdla nebo potíže s dýcháním). Hypersenzitivní reakce na jiné preparáty digitalisu obvykle představuje kontraindikaci digoxinu.

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus působení

Všechny účinky digoxinu jsou zprostředkovány jeho účinky na Na-K ATPázu. Tento enzym, „sodíková pumpa“, je zodpovědný za udržování intracelulárního prostředí v celém těle tím, že přesouvá ionty sodíku ven a ionty draslíku do buněk. Inhibicí Na-K ATPázy, digoxinu

• způsobuje zvýšenou dostupnost intracelulárního vápníku v myokardu a převodním systému s následnou zvýšenou inotropií, zvýšenou automatikou a sníženou rychlostí vedení
• nepřímo způsobuje parasympatickou stimulaci autonomního nervového systému s následnými účinky na sinoatriální (SA) a atrioventrikulární (AV) uzliny
• snižuje zpětné vychytávání katecholaminů na nervových zakončeních, čímž se krevní cévy stávají citlivějšími na endogenní nebo exogenní katecholaminy
• zvyšuje senzibilizaci baroreceptorů s následnou zvýšenou aktivitou karotického sinusového nervu a lepším stažením sympatiku při jakémkoli daném zvýšení středního arteriálního tlaku
• zvyšuje (při vyšších koncentracích) odtok sympatiku z centrálního nervového systému (CNS) do srdečních i periferních sympatických nervů
• umožňuje (při vyšších koncentracích) progresivní eflux intracelulárního draslíku s následným zvýšením hladiny draslíku v séru.

Kardiologické důsledky těchto přímých a nepřímých účinků jsou zvýšení síly a rychlosti systolické kontrakce myokardu (pozitivní inotropní účinek), zpomalení srdeční frekvence (negativní chronotropní účinek), snížení rychlosti vedení AV uzlem a snížení ve stupni aktivace sympatického nervového systému a renin-angiotenzinového systému (neurohormonální deaktivační účinek).

Farmakodynamika

Časy do nástupu farmakologického účinku a do maximálního účinku přípravků LANOXIN jsou uvedeny v tabulce 7.

Hemodynamické účinky

Krátkodobá a dlouhodobá léčba tímto lékem zvyšuje srdeční výdej a snižuje tlak v plicnici, tlak v zaklínění plicních kapilár a systémovou vaskulární rezistenci u pacientů se srdečním selháním. Tyto hemodynamické účinky jsou doprovázeny zvýšením ejekční frakce levé komory a snížením end-systolických a end-diastolických rozměrů.

Změny EKG

Použití terapeutických dávek LANOXINu může způsobit prodloužení PR intervalu a depresi ST segmentu na elektrokardiogramu. LANOXIN může způsobit falešně pozitivní změny ST-T na elektrokardiogramu během zátěžového testování. Tyto elektrofyziologické účinky nenaznačují toxicitu. LANOXIN významně nesnižuje srdeční frekvenci během cvičení.

Farmakokinetika

Poznámka: Následující údaje jsou ze studií provedených u dospělých, pokud není uvedeno jinak.

Srovnání systémové dostupnosti a ekvivalentních dávek pro perorální přípravky LANOXIN jsou uvedeny v tabulce 6 [viz DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ ].

Rozdělení

Po podání léku je pozorována 6-8 hodinová distribuční fáze v tkáních. Následuje mnohem pozvolnější pokles sérové koncentrace léčiva, který je závislý na vylučování digoxinu z těla. Výška píku a sklon časné části (fáze absorpce/distribuce) křivky koncentrace séra-čas závisí na způsobu podání a absorpčních charakteristikách formulace. Klinické důkazy naznačují, že časné vysoké sérové koncentrace neodrážejí koncentraci digoxinu v místě jeho působení, ale že při chronickém užívání jsou sérové koncentrace v ustáleném stavu po distribuci v rovnováze s tkáňovými koncentracemi a korelují s farmakologickými účinky. U jednotlivých pacientů mohou být tyto postdistribuční sérové koncentrace užitečné při hodnocení terapeutických a toxických účinků [viz DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ ].

Digoxin se koncentruje v tkáních, a proto má velký zdánlivý distribuční objem (přibližně 475-500 l). Digoxin prochází jak hematoencefalickou bariérou, tak placentou. Při porodu je sérová koncentrace digoxinu u novorozence podobná sérové koncentraci u matky. Přibližně 25 % digoxinu v plazmě se váže na bílkoviny. Koncentrace digoxinu v séru nejsou významně změněny velkými změnami hmotnosti tukové tkáně, takže jeho distribuční prostor nejlépe koreluje s štíhlou (tj. ideální) tělesnou hmotností, nikoli s celkovou tělesnou hmotností.

Metabolismus

zdravých dobrovolníků je metabolizováno pouze malé procento (13 %) dávky digoxinu. Močové metabolity, které zahrnují dihydrodigoxin, digoxigenin bisdigitoxosid a jejich glukuronidové a sulfátové konjugáty jsou polární povahy a předpokládá se, že vznikají hydrolýzou, oxidací a konjugací. Metabolismus digoxinu není závislý na systému cytochromu P-450 a není známo, že by digoxin indukoval nebo inhiboval systém cytochromu P-450.

Vylučování

Eliminace digoxinu se řídí kinetikou prvního řádu (to znamená, že množství digoxinu vyloučeného v kterémkoli okamžiku je úměrné celkovému tělesnému obsahu). Po intravenózním podání zdravým dobrovolníkům se 50–70 % dávky digoxinu vylučuje v nezměněné podobě močí. Renální vylučování digoxinu je úměrné clearance kreatininu a je do značné míry nezávislé na průtoku moči. U zdravých dobrovolníků s normální funkcí ledvin má digoxin poločas 1,5–2 dny. Poločas u anurických pacientů je prodloužen na 3,5-5 dnů. Digoxin není účinně odstraňován z těla dialýzou, výměnnou transfuzí nebo během kardiopulmonálního bypassu, protože většina léčiva je vázána na extravaskulární tkáně.

Zvláštní populace

Geriatrie

Vzhledem k poklesu renálních funkcí souvisejícím s věkem se očekává, že starší pacienti budou eliminovat digoxin pomaleji než mladší jedinci. Starší pacienti mohou také vykazovat nižší distribuční objem digoxinu v důsledku ztráty svalové hmoty související s věkem. Dávkování digoxinu by tedy mělo být pečlivě vybráno a sledováno u starších pacientů [viz Použití u konkrétních populací ].

Rod

Ve studii se 184 pacienty byla clearance digoxinu o 12 % nižší u žen než u mužů. Tento rozdíl pravděpodobně nebude klinicky významný.

Poškození jater

Vzhledem k tomu, že pouze malé procento (přibližně 13 %) dávky digoxinu podléhá metabolismu, nelze očekávat, že by porucha funkce jater významně změnila farmakokinetiku digoxinu. V malé studii profily plazmatických koncentrací digoxinu u pacientů s akutní hepatitidou obecně spadaly do rozmezí profilů u skupiny zdravých subjektů. U pacientů s poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování; koncentrace digoxinu v séru by však měly být použity podle potřeby jako pomoc při dávkování u těchto pacientů.

Renální poškození

Protože clearance digoxinu koreluje s clearance kreatininu, pacienti s poruchou funkce ledvin obecně vykazují prodloužené poločasy eliminace digoxinu a vyšší expozice digoxinu. Proto u těchto pacientů titrujte opatrně na základě klinické odpovědi a na základě monitorování sérových koncentrací digoxinu, je-li to vhodné.

Závod

Vliv rasových rozdílů na farmakokinetiku digoxinu nebyl formálně studován. Vzhledem k tomu, že digoxin je primárně eliminován jako nezměněný lék ledvinami a protože neexistují žádné významné rozdíly v clearance kreatininu mezi rasami, neočekávají se farmakokinetické rozdíly způsobené rasou.

Klinické studie

Chronické srdeční selhání

Dvě 12týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie zahrnovaly 178 (studie RADIANCE) a 88 (studie PROVED) dospělých pacientů se srdečním selháním třídy NYHA II nebo III dříve léčených perorálním digoxinem, diuretikem a inhibitorem ACE (RADIANCE pouze) a randomizovali je k placebu nebo léčbě tabletami LANOXIN. Obě studie prokázaly lepší zachování zátěžové kapacity u pacientů randomizovaných na LANOXIN. Pokračování v léčbě přípravkem LANOXIN snížilo riziko rozvoje zhoršení srdečního selhání, o čemž svědčí hospitalizace a pohotovostní péče související se srdečním selháním a potřeba souběžné léčby srdečního selhání.

DIG Trial LANOXIN 0,25 mg u pacientů se srdečním selháním

Hlavní studie Digitalis Investigation Group (DIG) byla 37týdenní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená mortalitní studie srovnávající digoxin s placebem u 6800 dospělých pacientů se srdečním selháním a ejekční frakcí levé komory menší nebo rovnou 0,45. Při randomizaci bylo 67 % NYHA třídy I nebo II, 71 % mělo srdeční selhání ischemické etiologie, 44 % dostávalo digoxin a většina dostávala současně inhibitor ACE (94 %) a diuretika (82 %). Stejně jako v menších studiích popsaných výše byli pacienti, kteří dostávali otevřený digoxin, z této léčby před randomizací vyřazeni. Randomizace na digoxin byla opět spojena s významným snížením výskytu hospitalizací, ať už bylo hodnoceno jako počet hospitalizací pro srdeční selhání (relativní riziko 75 %), riziko alespoň jedné takové hospitalizace během studie (RR 72 %), popř. počet hospitalizací z jakékoli příčiny (RR 94 %). Na druhé straně randomizace na digoxin neměla žádný zjevný vliv na mortalitu (RR 99 %, s limity spolehlivosti 91–107 %).

Chronická fibrilace síní

Digoxin byl také studován jako prostředek kontroly ventrikulární odpovědi na chronickou fibrilaci síní u dospělých. Digoxin snížil klidovou srdeční frekvenci, ale ne srdeční frekvenci během cvičení.

Ve 3 různých randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích, které zahrnovaly celkem 315 dospělých pacientů, byl digoxin srovnáván s placebem pro konverzi nedávno vzniklé fibrilace síní na sinusový rytmus. Konverze byla stejně pravděpodobná a stejně rychlá ve skupinách s digoxinem a placebem. V randomizované studii se 120 pacienty porovnávající digoxin, sotalol a amiodaron měli pacienti randomizovaní na digoxin nejnižší výskyt konverze na sinusový rytmus a nejméně uspokojivou kontrolu frekvence, když ke konverzi nedošlo.

nejméně jedné studii byl digoxin studován jako prostředek k oddálení návratu k fibrilaci síní u dospělých pacientů s častou recidivou této arytmie. Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou zkříženou studii u 43 pacientů. Digoxin prodloužil průměrnou dobu mezi symptomatickými rekurentními epizodami o 54 %, ale neměl žádný vliv na frekvenci fibrilačních epizod pozorovaných během kontinuálního elektrokardiografického monitorování.

INFORMACE PRO PACIENTA

• Informujte pacienty, že digoxin se používá k léčbě srdečního selhání a srdečních arytmií.
• Poučte pacienty, aby užívali tento lék podle pokynů.
• Informujte pacienty, že mnoho léků může interagovat s LANOXINem. Poučte pacienty, aby informovali svého lékaře a lékárníka, pokud užívají nějaké volně prodejné léky, včetně rostlinných léků, nebo pokud začínají na nový předpis.
• Informujte pacienta, že budou nutné krevní testy, aby se zajistilo, že dávka přípravku LANOXIN 0,25 mg je pro něj vhodná.
• Poraďte pacientům, aby kontaktovali svého lékaře nebo zdravotnického pracovníka, pokud pociťují nevolnost, zvracení, přetrvávající průjem, zmatenost, slabost nebo poruchy vidění (včetně rozmazaného vidění, poruch zelenožluté barvy, halo efektu), protože to mohou být příznaky toho, že dávka LANOXIN může být příliš vysoký.
• Upozorněte rodiče nebo pečovatele, že příznaky příliš vysokých dávek LANOXINU mohou být u kojenců a dětských pacientů obtížně rozpoznatelné. Příznaky jako úbytek hmotnosti, neprospívání u kojenců, bolesti břicha a poruchy chování mohou být známkami toxicity digoxinu.
• Poučte pacienta, aby denně sledoval a zaznamenával srdeční frekvenci a krevní tlak.
• Poučte ženy ve fertilním věku, které otěhotní nebo plánují otěhotnět, aby se před zahájením nebo pokračováním léčby přípravkem LANOXIN poradily s lékařem.