Theo-24 200mg Theophylline Použití, vedlejší účinky a dávkování. Cena v internetové lékárně. Generické léky bez předpisu.

Co je Theo-24 200 mg a jak se používá?

Theo-24 200 mg je lék na předpis používaný k léčbě příznaků astmatu, bronchitidy a emfyzému. Theo-24 200 mg lze užívat samostatně nebo s jinými léky.

Theo-24 patří do třídy léků nazývaných deriváty xantinu; Inhibitory enzymu fosfodiesterázy, neselektivní.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Theo-24 200 mg?

Theo-24 může způsobit závažné nežádoucí účinky, včetně:

  • kopřivka,
  • potíže s dýcháním,
  • otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla,
  • těžké nebo pokračující zvracení,
  • přetrvávající bolest hlavy,
  • problémové spaní,
  • rychlý srdeční tep,
  • záchvat,
  • nové příznaky nebo onemocnění,
  • horečka,
  • křeče v nohou,
  • zácpa,
  • nepravidelný srdeční tep,
  • chvění v tvé hrudi,
  • zvýšená žízeň nebo močení,
  • necitlivost nebo mravenčení,
  • svalová slabost,
  • ochablý pocit,
  • zvýšená žízeň,
  • zvýšené močení,
  • sucho v ústech a
  • ovocný zápach dechu

Pokud máte některý z výše uvedených příznaků, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Mezi nejčastější vedlejší účinky Theo-24 patří:

  • nevolnost,
  • zvracení,
  • průjem,
  • bolest hlavy,
  • problémy se spánkem (nespavost),
  • třes,
  • pocení,
  • neklid a
  • podrážděnost

Informujte lékaře, pokud máte jakýkoli nežádoucí účinek, který vás obtěžuje nebo který neustupuje.

To nejsou všechny možné vedlejší účinky Theo-24. Pro více informací se zeptejte svého lékaře nebo lékárníka.

Zavolejte svého lékaře o radu ohledně nežádoucích účinků. Nežádoucí účinky můžete hlásit úřadu FDA na čísle 1-800-FDA-1088.

POPIS

Theofylin

Theofylin je strukturálně klasifikován jako methylxanthin. Vyskytuje se jako bílý krystalický prášek bez zápachu s hořkou chutí. Bezvodý theofylin má chemický název 1H-purin-2,6-dion, 3,7-dihydro-1,3-dimethyl- a je reprezentován následujícím strukturním vzorcem:

THEO-24 (theophylline) Structural Formula Illustration

Molekulární vzorec bezvodého theofylinu je C7H8N4O2 s molekulovou hmotností 180,17.

Theo-24 (bezvodá kapsle theofylinu) ® je k dispozici jako kapsle určené k perorálnímu podání, obsahující 100 mg, 200 mg, 300 mg nebo 400 mg bezvodého theofylinu na kapsli, ve formulaci s prodlouženým uvolňováním, která umožňuje 24hodinové dávkování. interval pro vhodné pacienty. Neaktivními složkami jsou jedlý inkoust (který obsahuje syntetický černý oxid železitý, FD&C Modrá č. 1, FD&C Modrá č. 2, FD&C Žlutá č. 6, D&C Žlutá č. 10, FD&C Červená č. 40), ethylcelulóza, želatina, farmaceutická glazura , koloidní oxid křemičitý, škrob, sacharóza, mastek, oxid titaničitý a barviva: 100 mg – zahrnuje FD&C Yellow č. 6; 200 mg-FD&C Red č. 3 a D&C Yellow č. 10; 300 mg-FD&C modrá č. 1 a FD&C červená č. 40; 400 mg-FD&C Red č. 40 a D&C Red č. 28.

Theo-24 (bezvodá kapsle theofylin) ® kapsle s prodlouženým uvolňováním splňují test uvolňování léčiva 6, jak je publikován v aktuální monografii USP pro kapsle s prodlouženým uvolňováním Theophylline.

INDIKACE

Theofylin je indikován k léčbě symptomů a reverzibilní obstrukce dýchacích cest spojených s chronickým astmatem a dalšími chronickými plicními onemocněními, např. rozedmou plic a chronickou bronchitidou.

DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ

Obecné úvahy

Theo-24 (theofylin bezvodá kapsle) ®, stejně jako ostatní produkty theofylin s prodlouženým uvolňováním, je určen pro pacienty s relativně kontinuálními nebo opakujícími se symptomy, kteří potřebují udržovat terapeutické hladiny theofylinu v séru. Není určen pro pacienty s akutní epizodou bronchospasmu (spojeného s astmatem, chronickou bronchitidou nebo emfyzémem). Takoví pacienti vyžadují rychlou úlevu od příznaků a měli by být léčeni přípravkem theofylin s okamžitým nebo intravenózním uvolňováním (nebo jinými bronchodilatátory), nikoli přípravky s prodlouženým uvolňováním.

Pacienti, kteří metabolizují theofylin normální nebo pomalou rychlostí, jsou rozumnými kandidáty pro dávkování Theo-24 (bezvodá kapsle theofylinu)® jednou denně. Pacienti, kteří rychle metabolizují theofylin (např. mladí, kuřáci a někteří dospělí nekuřáci) a kteří mají příznaky opakovaně na konci dávkovacího intervalu, budou vyžadovat buď zvýšené dávky podávané jednou denně, nebo pokud možno, budou pravděpodobně lépe kontrolováni schéma dávkování dvakrát denně. U pacientů, kteří vyžadují zvýšené denní dávky, je pravděpodobnější, že zaznamenají relativně velké rozdíly mezi vrcholem a minimem, a mohou být kandidáty na dávkování Theo-24 (bezvodá kapsle theofylinu)® dvakrát denně.

Pacienti by měli být poučeni, aby užívali tento lék každé ráno přibližně ve stejnou dobu a nepřekračovali předepsanou dávku.

Nedávné studie naznačují, že dávkování teofylinových přípravků s prodlouženým uvolňováním v noci (po večeři) má za následek sérové koncentrace teofylinu, které nejsou identické s koncentracemi zaznamenanými během bdění a mohou být charakterizovány časným minimem a opožděnými maximálními hladinami. Zdá se, že k tomu dochází, ať už je lék podáván jako produkt s okamžitým uvolňováním, s prodlouženým uvolňováním nebo intravenózní. Aby se zabránilo tomuto jevu při předepisování dvou dávek denně, doporučuje se podat druhou dávku 10 až 12 hodin po ranní dávce a před večerním jídlem.

Jídlo a držení těla, spolu se změnami spojenými s cirkadiánním rytmem, mohou ovlivnit rychlost absorpce a/nebo clearance theofylinu z lékových forem s prodlouženým uvolňováním podávaných v noci. Přesný vztah těchto a dalších faktorů k nočním sérovým koncentracím a klinický význam těchto nálezů vyžaduje další studii. Proto se to nedoporučuje

Theo-24 (bezvodá kapsle theofylinu)® (při použití jako přípravek jednou denně) se podává v noci.

Pacienti, kteří vyžadují relativně vysokou dávku theofylinu (tj. dávku rovnou nebo vyšší než 900 mg nebo 13 mg/kg, podle toho, co je nižší), by neměli užívat Theo-24 (bezvodá kapsle theofylinu) ® méně než 1 hodinu před vysokým - jídlo s obsahem tuku, protože to může vést k významnému zvýšení maximální hladiny v séru a rozsahu absorpce theofylinu ve srovnání s podáváním nalačno (viz BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ, Interakce s léky/potravinami ).

Maximální sérová koncentrace theofylinu v ustáleném stavu je funkcí dávky, dávkovacího intervalu a rychlosti absorpce a clearance theofylinu u jednotlivého pacienta. Vzhledem k výrazným individuálním rozdílům v rychlosti clearance teofylinu se dávka potřebná k dosažení maximální koncentrace teofylinu v séru v rozmezí 10-20 mcg/ml mezi jinak podobnými pacienty čtyřnásobně liší v nepřítomnosti faktorů, o kterých je známo, že mění clearance teofylinu (např. 400-1600 mg/den u dospělých Dávka theofylinu musí být individualizována na základě měření maximální koncentrace theofylinu v séru, aby se dosáhlo dávky, která poskytne maximální potenciální přínos s minimálním rizikem nežádoucích účinků.

Přechodným nežádoucím účinkům podobným kofeinu a nadměrným sérovým koncentracím u pomalých metabolizátorů se lze u většiny pacientů vyhnout tím, že se začne s dostatečně nízkou dávkou a pomalu se dávka zvyšuje, pokud je považována za klinicky indikovanou, po malých přírůstcích (viz ). Zvýšení dávky by mělo být prováděno pouze tehdy, je-li předchozí dávka dobře snášena, a v intervalech ne kratších než 3 dny, aby koncentrace teofylinu v séru dosáhly nového ustáleného stavu. Úprava dávkování by se měla řídit měřením koncentrace teofylinu v séru (viz BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ, Laboratorní testy a DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ, Tabulka VI ). Poskytovatelé zdravotní péče by měli pacienty a pečovatele poučit, aby přerušili jakoukoli dávku, která způsobuje nežádoucí účinky, přerušili léčbu, dokud tyto příznaky nezmizely, a poté obnovili léčbu s nižší, dříve tolerovanou dávkou (viz VAROVÁNÍ ).

Pokud jsou pacientovy symptomy dobře kontrolovány, nejsou patrné žádné nežádoucí účinky a žádné intervenující faktory, které by mohly změnit požadavky na dávkování (viz VAROVÁNÍ a OPATŘENÍ ), sérové koncentrace theofylinu by měly být monitorovány v 6měsíčních intervalech u rychle rostoucích dětí a v ročních intervalech u všech ostatních. U akutně nemocných pacientů by měly být sérové koncentrace theofylinu monitorovány v častých intervalech, např. každých 24 hodin.

Theofylin se špatně distribuuje do tělesného tuku, proto by dávka mg/kg měla být vypočtena na základě ideální tělesné hmotnosti. Tabulka V obsahuje schéma titrace dávkování theofylinu doporučené pro pacienty v různých věkových skupinách a v různých klinických podmínkách. Tabulka VI obsahuje doporučení pro úpravu dávkování theofylinu na základě sérových koncentrací theofylinu. Aplikace těchto obecných doporučení pro dávkování na jednotlivé pacienty musí brát v úvahu jedinečné klinické charakteristiky každého pacienta. Obecně by tato doporučení měla sloužit jako horní limit pro úpravu dávkování, aby se snížilo riziko potenciálně závažných nežádoucích účinků spojených s neočekávaným velkým zvýšením koncentrace teofylinu v séru.

B. Pacienti s rizikovými faktory pro poruchu clearance, starší lidé (> 60 let) a pacienti, u kterých není možné monitorovat sérové koncentrace theofylinu:

dětí ve věku 12-15 let by konečná dávka theofylinu neměla překročit 16 mg/kg/den až do maximální dávky 400 mg/den za přítomnosti rizikových faktorů pro sníženou clearance theofylinu (viz VAROVÁNÍ ) nebo pokud není možné monitorovat sérové koncentrace theofylinu.

U dospívajících ≥ 16 let a dospělých, včetně starších osob, by konečná dávka theofylinu neměla překročit 400 mg/den za přítomnosti rizikových faktorů pro sníženou clearance theofylinu (viz VAROVÁNÍ ) nebo pokud není možné monitorovat sérové koncentrace theofylinu.

* Pacienti s rychlejším metabolismem, kteří jsou klinicky identifikováni podle požadavků na vyšší než průměrnou dávku, by měli dostávat menší dávku častěji, aby se předešlo průlomovým příznakům vyplývajícím z nízkých minimálních koncentrací před další dávkou. Spolehlivě absorbovaná formulace s pomalým uvolňováním sníží výkyvy a umožní delší intervaly dávkování.

JAK DODÁVÁNO

Theo-24 (bezvodý theofylin kapsle) ® (bezvodý theofylin) se dodává v kapslích s prodlouženým uvolňováním obsahujících 100, 200, 300 nebo 400 mg bezvodého theofylinu.

Theo-24 (bezvodá kapsle theofylin) ® 100 mg kapsle jsou žlutooranžové a čiré, s označením Theo-24 (bezvodá kapsle theofylin), 100 mg, ucb a 2832, dodávány jako:

Úložný prostor

Uchovávejte při teplotě do 25 °C (77 °F).

PRO LÉKAŘSKÉ INFORMACE Kontakt: Oddělení pro lékařské záležitosti Telefon: (800) 477-7877, Fax: (770) 970-8859. Vyrobeno pro: UCB Pharma, Inc. Smyrna, GA 30080. Pfizer Pharmaceuticals LLC Caguas, PR 00725. 04/2005.

VEDLEJŠÍ EFEKTY

Nežádoucí účinky spojené s teofylinem jsou obecně mírné, když jsou maximální koncentrace teofylinu v séru PŘEDÁVKOVÁNÍ ). Přechodné nežádoucí účinky podobné kofeinu se vyskytují asi u 50 % pacientů, pokud je terapie teofylinem zahájena v dávkách vyšších, než jsou doporučené počáteční dávky (např. > 300 mg/den u dospělých a > 12 mg/kg/den u dětí starších 1 roku stáří). Během zahájení terapie teofylinem mohou nežádoucí účinky podobné kofeinu přechodně změnit chování pacienta, zejména u dětí školního věku, ale tato odpověď zřídka přetrvává. Zahájení terapie theofylinem v nízké dávce s následnou pomalou titrací na předem stanovenou maximální dávku související s věkem významně sníží frekvenci těchto přechodných nežádoucích účinků (viz. DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ, tabulka V ). U malého procenta pacientů (

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny při sérových koncentracích theofylinu

DROGOVÉ INTERAKCE

Lékové/lékové interakce

Theofylin interaguje s celou řadou léků. Interakce může být farmakodynamická, tj. změny v terapeutické odpovědi na theofylin nebo jiný lék nebo výskyt nežádoucích účinků bez změny koncentrace theofylinu v séru. Častěji je však interakce farmakokinetická, tj. rychlost clearance theofylinu je změněna jiným lékem, což vede ke zvýšení nebo snížení sérových koncentrací theofylinu. Theofylin jen výjimečně mění farmakokinetiku jiných léků.

Léčiva uvedená v tabulce II mají potenciál vyvolat klinicky významné farmakodynamické nebo farmakokinetické interakce s theofylinem. Informace ve sloupci „Účinek“ v tabulce II předpokládají, že interagující lék je přidáván do režimu s teofylinem v ustáleném stavu. Pokud je léčba theofylinem zahájena u pacienta, který již užívá lék, který inhibuje clearance theofylinu (např. cimetidin, erythromycin), bude dávka theofylinu potřebná k dosažení terapeutické koncentrace theofylinu v séru nižší. Naopak, pokud je léčba theofylinem zahájena u pacienta, který již užívá lék, který zvyšuje clearance theofylinu (např. rifampin), dávka theofylinu potřebná k dosažení terapeutické koncentrace theofylinu v séru bude větší. Vysazení souběžně podávaného léku, který zvyšuje clearance theofylinu, povede k akumulaci theofylinu na potenciálně toxické hladiny, pokud není dávka theofylinu přiměřeně snížena. Vysazení souběžně podávaného léku, který inhibuje clearance theofylinu, povede ke snížení sérových koncentrací theofylinu, pokud se dávka theofylinu přiměřeně nezvýší.

Léčiva uvedená v tabulce III buď neinteragují s theofylinem, nebo nevyvolávají klinicky významnou interakci (tj.

Seznam léčiv v tabulce II je aktuální k červnu 2004. Seznam léčiv v tabulce III je aktuální k 2. lednu 1996. U teofylinu jsou průběžně hlášeny nové interakce, zejména s novými chemickými entitami. Zdravotnický pracovník by neměl předpokládat, že lék neinteraguje s teofylinem, pokud není uveden v tabulce II. Před přidáním nově dostupného léku u pacienta užívajícího theofylin je třeba nahlédnout do příbalového letáku nového léku a/nebo lékařské literatury, aby se zjistilo, zda byla hlášena interakce mezi novým lékem a theofylinem.

Interakce s léky/potravinami

Užívání Theo-24 (bezvodá kapsle theofylinu) ® méně než jednu hodinu před jídlem s vysokým obsahem tuku, jako je 8 uncí plnotučného mléka, 2 smažená vejce, 2 nudličky slaniny, 2 unce šťouchaných hnědých brambor a 2 plátky toastu na másle (asi 985 kalorií, včetně přibližně 71 g tuku) může vést k významnému zvýšení maximální hladiny v séru a rozsahu absorpce theofylinu ve srovnání s podáváním nalačno. V některých případech (zejména při dávkách 900 mg nebo více podaných méně než jednu hodinu před jídlem s vysokým obsahem tuku) mohou hladiny teofylinu v séru překročit hladinu 20 mcg/ml, nad níž je pravděpodobnější výskyt toxicity theofylinu.

Vliv jiných léků na měření koncentrace teofylinu v séru

Většina testů sérového theofylinu v klinickém použití jsou imunotesty, které jsou specifické pro theofylin. Jiné xantiny, jako je kofein, dyfylin a pentoxifylin, nejsou těmito testy detekovány. Některá léčiva (např. cefazolin, cefalothin) však mohou interferovat s některými technikami HPLC. Metabolity kofeinu a xantinu u novorozenců nebo pacientů s renální dysfunkcí mohou způsobit, že odečet z některých metod suchých reagencií bude vyšší než skutečná koncentrace teofylinu v séru.

VAROVÁNÍ

Souběžná nemoc

Theofylin by měl být používán s extrémní opatrností u pacientů s následujícími klinickými stavy kvůli zvýšenému riziku exacerbace souběžného onemocnění:

Aktivní peptický vřed Záchvatové poruchy Srdeční arytmie (kromě bradyarytmií)

Podmínky, které snižují clearance teofylinu

Existuje několik snadno identifikovatelných příčin snížené clearance theofylinu. Pokud není celková denní dávka přiměřeně snížena za přítomnosti těchto rizikových faktorů, může dojít k závažné a potenciálně fatální toxicitě theofylinu. Je třeba pečlivě zvážit přínosy a rizika užívání theofylinu a potřebu intenzivnějšího monitorování sérových koncentrací theofylinu u pacientů s následujícími rizikovými faktory:

Stáří

Novorozenci (donošení a nedonošení) Děti 60 let)

Souběžná onemocnění

Akutní plicní edém Městnavé srdeční selhání Cor-pulmonale Horečka; ≥ 102 °F po dobu 24 hodin nebo déle; nebo menší zvýšení teploty po delší dobu Hypotyreóza Onemocnění jater; cirhóza, akutní hepatitida Snížená funkce ledvin u kojenců

Odvykání kouření

Lékové interakce

Přidání léku, který inhibuje metabolismus theofylinu (např. cimetidin, erythromycin, takrin) nebo vysazení současně podávaného léku, který zvyšuje metabolismus theofylinu (např. karbamazepin, rifampin) (viz BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ: DROGOVÉ INTERAKCE, tabulka II ).

Když jsou přítomny známky nebo příznaky toxicity teofylinu

Kdykoli se u pacienta užívajícího theofylin rozvine nevolnost nebo zvracení, zejména opakované zvracení, nebo jiné známky nebo příznaky související s toxicitou theofylinu (i v případě podezření na jinou příčinu), další dávky theofylinu by měly být vynechány a okamžitě změřena koncentrace theofylinu v séru. Pacienti by měli být poučeni, aby nepokračovali v dávkování, které by způsobovalo nežádoucí účinky, a aby vydrželi následující dávky, dokud symptomy nevymizí, kdy může zdravotnický pracovník poučit pacienta, aby znovu pokračoval v užívání léku s nižší dávkou (viz DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ, Pokyny pro dávkování, tabulka VI ).

Dávkování se zvyšuje

Zvýšení dávky theofylinu by nemělo být prováděno v reakci na akutní exacerbaci příznaků chronického onemocnění plic, protože theofylin poskytuje za těchto okolností malý přínos k inhalačním beta2-selektivním agonistům a systémově podávaným kortikosteroidům a zvyšuje riziko nežádoucích účinků. Před zvýšením dávky v reakci na přetrvávající chronické příznaky by měla být změřena maximální rovnovážná koncentrace teofylinu v séru, aby se zjistilo, zda je zvýšení dávky bezpečné. Před zvýšením dávky theofylinu na základě nízké koncentrace v séru by měl zdravotnický pracovník zvážit, zda byl vzorek krve odebrán ve vhodnou dobu ve vztahu k dávce a zda pacient dodržuje předepsaný režim (viz BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ, Laboratorní testy ).

Protože rychlost clearance theofylinu může být závislá na dávce (tj. sérové koncentrace v ustáleném stavu se mohou zvyšovat neúměrně ke zvýšení dávky), mělo by být zvýšení dávky na základě měření subterapeutické sérové koncentrace konzervativní. Obecně platí, že zvýšení limitní dávky na přibližně 25 % předchozí celkové denní dávky sníží riziko nezamýšleného nadměrného zvýšení koncentrace teofylinu v séru (viz DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ, Tabulka VI ).

OPATŘENÍ

Všeobecné

Před zahájením terapie theofylinem, před zvýšením dávky theofylinu a během sledování je třeba pečlivě zvážit různé interagující léky a fyziologické stavy, které mohou změnit clearance theofylinu a vyžadují úpravu dávkování (viz VAROVÁNÍ ). Dávka theofylinu zvolená pro zahájení léčby by měla být nízká a pokud se toleruje, se pomalu zvyšoval po dobu jednoho týdne nebo déle, přičemž konečná dávka se řídila sledováním sérových koncentrací theofylinu a klinické odpovědi pacienta (viz DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ, tabulka V ).

Monitorování koncentrací teofylinu v séru

Měření koncentrace teofylinu v séru jsou snadno dostupná a měla by být použita ke stanovení, zda je dávkování vhodné. Konkrétně by se koncentrace theofylinu v séru měla měřit následovně:

  • Při zahájení léčby řídit konečnou úpravu dávkování po titraci.
  • Před zvýšením dávky k určení, zda je koncentrace v séru u pacienta, který je nadále symptomatický, subterapeutická.
  • Kdykoli jsou přítomny známky nebo příznaky toxicity theofylinu.
  • Kdykoli se objeví nové onemocnění, zhoršení chronického onemocnění nebo změna v léčebném režimu pacienta, která může změnit clearance theofylinu (např. horečka > 102 °F trvající ≥ 24 hodin, hepatitida nebo léky uvedené v tabulce II jsou přidány nebo přerušeno).

    • Ke zvýšení dávky by měl být vzorek krve odebrán v době očekávané maximální koncentrace theofylinu v séru; 12 hodin po dávce v ustáleném stavu (očekávaná maximální koncentrace theofylinu v séru je mezi 5 – 15 mcg/ml). U většiny pacientů bude rovnovážného stavu dosaženo po 3 dnech podávání, kdy nebyly vynechány žádné dávky, nebyly přidány žádné další dávky a žádná z dávek nebyla užívána v nestejných intervalech. Minimální koncentrace (tj. na konci dávkovacího intervalu) neposkytuje žádné další užitečné informace a může vést k nevhodnému zvýšení dávky, protože maximální koncentrace teofylinu v séru může být dvakrát nebo vícekrát vyšší než minimální koncentrace u formulace s prodlouženým uvolňováním . Pokud je vzorek séra odebrán více nebo méně než dvanáct (12) hodin po dávce, musí být výsledky interpretovány opatrně, protože koncentrace nemusí odrážet maximální koncentraci. Naopak, pokud jsou přítomny známky nebo příznaky toxicity theofylinu, vzorek séra by měl být odebrán co nejdříve, okamžitě analyzován a výsledek by měl být neprodleně oznámen zdravotnickému pracovníkovi. U pacientek, u kterých je podezření na sníženou vazbu na sérové proteiny (např. cirhóza, ženy ve třetím trimestru těhotenství), by měla být změřena koncentrace nevázaného theofylinu a dávka upravena tak, aby bylo dosaženo koncentrace nenavázaného 6-12 mcg/ml ve slinách. teofylinu nelze spolehlivě použít k úpravě dávkování bez speciálních technik.

    Účinky na laboratorní testy

    V důsledku svých farmakologických účinků theofylin v sérových koncentracích v rozmezí 10-20 mcg/ml mírně zvyšuje hladinu glukózy v plazmě (z průměru 88 mg% na 98 mg%), kyselinu močovou (z průměru 4 mg/dl do 6 mg/dl), volné mastné kyseliny (od průměru 451 µEq/L do 800 µEq/L, celkový cholesterol (od průměru 140 oproti 160 mg/dl), HDL (od průměru 36 do 50 mg /dl), poměr HDL/LDL (od průměru 0,5 do 0,7) a vylučování volného kortizolu močí (od průměru 44 do 63 mcg/24 h). Theofylin v sérových koncentracích v rozmezí 10-20 mcg/ml může také přechodně snížit sérové koncentrace trijodtyroninu (144 před, 131 po jednom týdnu a 142 ng/dl po 4 týdnech léčby theofyllinem) Klinický význam těchto změn by měl být zvážen oproti potenciálnímu terapeutickému přínosu theofylinu u jednotlivých pacientů.

    Karcinogeneze, mutageneze a poškození plodnosti

    Dlouhodobé studie karcinogenity byly provedeny na myších (perorální dávky 30-150 mg/kg) a potkanech (perorální dávky 5-75 mg/kg). Výsledky čekají na vyřízení.

    Theofylin byl studován u Ames salmonely, in vivo a in vitro cytogenetiky, mikronukleárních a ovariálních testovacích systémů čínského křečka a neprokázalo se, že je genotoxický.

    Ve 14týdenní kontinuální šlechtitelské studii teofylin podávaný pářícím se párům myší B6C3F1 v perorálních dávkách 120, 270 a 500 mg/kg (přibližně 1,0-3,0násobek lidské dávky na bázi mg/m2), jak bylo prokázáno snížením počtu živých mláďat na vrh, snížením průměrného počtu vrhů na plodný pár a zvýšením období březosti při vysoké dávce, jakož i snížením podílu živě narozených mláďat při střední a vysoké dávce. Ve 13týdenních studiích toxicity byl theofylin podáván potkanům F344 a myším B6C3F1 v orálních dávkách 40-300 mg/kg (přibližně 2,0násobek dávky pro člověka na bázi mg/m2). Při vysoké dávce byla u obou druhů pozorována systémová toxicita včetně snížení hmotnosti varlat.

    Těhotenství

    Kategorie C

    Ve studiích, ve kterých byly podávány březím myším, potkanům a králíkům během období organogeneze, měl theofylin teratogenní účinky.

    Ve studiích na myších vyvolala jediná intraperitoneální dávka 100 mg/kg a vyšší (přibližně se rovná maximální doporučené perorální dávce pro dospělé na bázi mg/m2) během organogeneze rozštěp patra a digitální abnormality. Mikromélie, mikrognatie, PEC, subkutánní hematom, otevřená oční víčka a embryoletalita byly pozorovány při dávkách, které jsou přibližně dvojnásobkem maximální doporučené perorální dávky pro dospělé na základě mg/m2.

    Ve studii s potkany, kterým byla podávána dávka od početí až po organogenezi, způsobila perorální dávka 150 mg/kg/den (přibližně dvojnásobek maximální doporučené perorální dávky pro dospělé na základě mg/m2) digitální abnormality. Embryoletalita byla pozorována při subkutánní dávce 200 mg/kg/den (přibližně 4násobek maximální doporučené perorální dávky pro dospělé na bázi mg/m2).

    Ve studii, ve které byly březím králíkům podávány dávky během organogeneze, intravenózní dávka 60 mg/kg/den (přibližně dvojnásobek maximální doporučené perorální dávky pro dospělé na bázi mg/m2), která způsobila smrt jedné srny a klinické příznaky u jiných, produkoval rozštěp patra a byl embryoletální. Dávky 15 mg/kg/den a vyšší (méně než maximální doporučená perorální dávka pro dospělé v přepočtu na mg/m2) zvyšovaly výskyt skeletálních variací.

    Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Theofylin by měl být během těhotenství podáván pouze tehdy, pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

    Kojící matky

    Theofylin se vylučuje do mateřského mléka a může způsobit podrážděnost nebo jiné známky mírné toxicity u kojených dětí. Koncentrace theofylinu v mateřském mléce je přibližně ekvivalentní koncentraci v séru matky. Kojenec, který požil litr mateřského mléka obsahujícího 10-20 mcg/ml theofylinu denně, pravděpodobně dostane 10-20 mg theofylinu denně. Závažné nežádoucí účinky u kojence jsou nepravděpodobné, pokud matka nemá toxické koncentrace teofylinu v séru.

    Pediatrické použití

    Theofylin je bezpečný a účinný pro schválené indikace u pediatrických pacientů (viz INDIKACE ). Udržovací dávka theofylinu musí být u pediatrických pacientů zvolena s opatrností, protože míra clearance theofylinu je velmi variabilní napříč věkovým rozmezím novorozenců až dospívajících (viz KLINICKÁ FARMAKOLOGIE, tabulka I, VAROVÁNÍ, a DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ, tabulka V ). Vzhledem k nezralosti metabolických drah teofylinu u kojenců mladších jednoho roku je při předepisování teofylinu pediatrickým pacientům v této věkové skupině nutná zvláštní pozornost při výběru dávkování a časté monitorování sérových koncentrací teofylinu.

    Geriatrické použití

    Starší pacienti jsou vystaveni významně většímu riziku výskytu závažné toxicity teofylinu než mladší pacienti v důsledku farmakokinetických a farmakodynamických změn spojených se stárnutím. Clearance theofylinu je snížena v průměru o 30 % u zdravých starších dospělých (> 60 let) ve srovnání se zdravými mladými dospělými. Clearance theofylinu může být dále snížena doprovodnými onemocněními převládajícími u starších osob, které dále zhoršují clearance tohoto léčiva a mají potenciál zvýšit sérové hladiny a potenciální toxicitu. Mezi tyto stavy patří zhoršená funkce ledvin, chronická obstrukční plicní nemoc, městnavé srdeční selhání, onemocnění jater a zvýšená prevalence užívání některých léků (viz BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ: DROGOVÉ INTERAKCE s potenciálem pro farmakokinetické a farmakodynamické interakce. Vazba na proteiny může být u starších osob snížena, což vede ke zvýšenému podílu celkové koncentrace theofylinu v séru ve farmakologicky aktivní nevázané formě. Starší pacienti se také zdají být citlivější k toxickým účinkům theofylinu po chronickém předávkování než mladší pacienti. U starších pacientů je nutná pečlivá pozornost při snižování dávky a časté monitorování sérových koncentrací theofylinu (viz BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ, Monitorování koncentrací teofylinu v séru, a DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ ). Maximální denní dávka theofylinu u pacientů starších 60 let by obvykle neměla překročit 400 mg/den, pokud pacient nadále nemá symptomy a maximální koncentrace theofylinu v rovnovážném stavu v séru není DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ ). Dávky theofylinu vyšší než 400 mg/den by měly být u starších pacientů předepisovány s opatrností.

    PŘEDÁVKOVAT

    Všeobecné

    Chronicita a charakter předávkování theofylinem významně ovlivňuje klinické projevy toxicity, léčbu a výsledek. Existují dva běžné projevy: (1) akutní předávkování, tj. požití jedné velké nadměrné dávky (> 10 mg/kg), ke kterému dochází v souvislosti s pokusem o sebevraždu nebo izolovanou chybou medikace, a (2) chronické předávkování, tzn. požití opakovaných dávek, které jsou pro rychlost clearance theofylinu u pacienta nadměrné. Mezi nejčastější příčiny chronického předávkování theofylinem patří chyba pacienta nebo ošetřovatele v dávkování, lékař předepisující nadměrnou dávku nebo normální dávku za přítomnosti faktorů, o kterých je známo, že snižují rychlost clearance theofylinu, a zvýšení dávky v reakci na exacerbace příznaků bez předchozího měření koncentrace teofylinu v séru, aby se zjistilo, zda je zvýšení dávky bezpečné.

    Závažná toxicita z předávkování teofylinem je relativně vzácným jevem. V jedné zdravotnické organizaci byla frekvence hospitalizací pro chronické předávkování theofylinem asi 1 na 1000 osoboroků expozice. V jiné studii mezi 6000 vzorky krve získanými pro měření koncentrace theofylinu v séru z jakéhokoli důvodu od pacientů léčených na pohotovosti bylo 7 % v rozmezí 20-30 mcg/ml a 3 % byla > 30 mcg/ml. Přibližně dvě třetiny pacientů se sérovými koncentracemi theofylinu v rozmezí 20-30 mcg/ml měly jeden nebo více projevů toxicity, zatímco > 90 % pacientů s koncentracemi theofylinu v séru > 30 mcg/ml bylo klinicky intoxikováno. Podobně v jiných zprávách je závažná toxicita theofylinu pozorována hlavně při sérových koncentracích > 30 mcg/ml.

    Několik studií popsalo klinické projevy předávkování teofylinem a pokusilo se určit faktory, které predikují život ohrožující toxicitu. Obecně platí, že u pacientů, u kterých došlo k akutnímu předávkování, je menší pravděpodobnost výskytu záchvatů než u pacientů, kteří prodělali chronické předávkování, pokud vrcholová koncentrace theofylinu v séru není > 100 mcg/ml. Po chronickém předávkování se mohou při koncentracích theofylinu v séru > 30 mcg/ml objevit generalizované záchvaty, život ohrožující srdeční arytmie a smrt. Závažnost toxicity po chronickém předávkování silněji koreluje s věkem pacienta než maximální koncentrace teofylinu v séru; pacienti starší 60 let jsou po chronickém předávkování vystaveni největšímu riziku závažné toxicity a mortality. Preexistující nebo souběžné onemocnění může také významně zvýšit náchylnost pacienta k určité toxické manifestaci, např. pacienti s neurologickými poruchami mají zvýšené riziko záchvatů a pacienti se srdečním onemocněním mají zvýšené riziko srdečních arytmií pro daný sérový teofylin koncentrace ve srovnání s pacienty bez základního onemocnění.

    Četnost různých hlášených projevů předávkování theofylinem podle způsobu předávkování je uvedena v tabulce IV.

    Mezi další projevy toxicity theofylinu patří zvýšení sérového vápníku, kreatinkinázy, myoglobinu a počtu leukocytů, snížení sérového fosfátu a hořčíku, akutní infarkt myokardu a retence moči u mužů s obstrukční uropatií. Záchvaty spojené se sérovými koncentracemi theofylinu > 30 mcg/ml jsou často rezistentní na antikonvulzivní léčbu a mohou vést k nevratnému poškození mozku, pokud nejsou rychle kontrolovány. Smrt na toxicitu theofylinu je nejčastěji sekundární k zástavě srdečního dýchání a/nebo hypoxické encefalopatii po prodloužených generalizovaných záchvatech nebo nezvladatelných srdečních arytmiích způsobujících hemodynamické zhoršení.

    Řízení předávkování

    Obecná doporučení pro pacienty s příznaky předávkování teofylinem nebo koncentracemi teofylinu v séru > 30 mcg/ml (Poznámka: Koncentrace teofylinu v séru se mohou po předvedení pacienta k lékařské péči dále zvyšovat.)

  • Při současném zavádění léčby kontaktujte regionální toxikologické centrum, kde získáte aktualizované informace a rady ohledně individualizace následujících doporučení.
  • Ústav podpůrné péče, včetně zřízení nitrožilního vstupu, udržování dýchacích cest a elektrokardiografického monitorování
  • Léčba záchvatů Vzhledem k vysoké morbiditě a mortalitě spojené se záchvaty vyvolanými teofylinem by léčba měla být rychlá a agresivní. Antikonvulzivní léčba by měla být zahájena intravenózním benzodiazepinem, např. diazepamem, v přírůstcích 0,1-0,2 mg/kg každé 1-3 minuty, dokud záchvaty neustanou. Opakované záchvaty by měly být léčeny nasycovací dávkou fenobarbitalu (20 mg/kg v infuzi po dobu 30–60 minut). Případové studie předávkování teofylinem u lidí a studií na zvířatech naznačují, že fenytoin je neúčinný při ukončení záchvatů vyvolaných teofylinem. Dávky benzodiazepinů a fenobarbitalu potřebné k ukončení záchvatů vyvolaných teofylinem se blíží dávkám, které mohou způsobit těžkou respirační depresi nebo zástavu dýchání; zdravotnický pracovník by proto měl být připraven poskytnout asistovanou ventilaci. Starší pacienti a pacienti s CHOPN mohou být náchylnější k respiračním tlumivým účinkům antikonvulziv. K ukončení opakovaných záchvatů nebo status epilepticus může být nutné kóma vyvolané barbituráty nebo podání celkové anestezie. Celková anestezie by měla být používána s opatrností u pacientů s předávkováním theofylinem, protože fluorovaná těkavá anestetika mohou senzibilizovat myokard na endogenní katecholaminy uvolňované theofylinem. Zdá se, že enfluran je s tímto účinkem spojen méně pravděpodobně než halothan, a proto může být bezpečnější. Neuromuskulární blokátory samotné by neměly být používány k ukončení záchvatů, protože ruší muskuloskeletální projevy bez ukončení záchvatové aktivity v mozku.
  • Počítejte s potřebou antikonvulziv. pacientů s předávkováním teofylinem, kteří jsou vystaveni vysokému riziku záchvatů vyvolaných teofylinem, např. pacienti s akutním předávkováním a koncentracemi theofylinu v séru > 100 mcg/ml nebo chronickým předávkováním u pacientů ve věku > 60 let s koncentracemi theofylinu v séru > 30 mcg/ml je třeba počítat s potřebou antikonvulzivní léčby. Benzodiazepiny, jako je diazepam, by měly být nataženy do injekční stříkačky a drženy u lůžka pacienta a lékařský personál kvalifikovaný k léčbě záchvatů by měl být okamžitě k dispozici. U vybraných pacientů s vysokým rizikem záchvatů vyvolaných teofylinem je třeba zvážit podávání profylaktické antikonvulzivní léčby. Situace, kdy by měla být u vysoce rizikových pacientů zvážena profylaktická antikonvulzivní léčba, zahrnují očekávané zpoždění v zavádění metod pro mimotělní odstranění theofylinu (např. převoz vysoce rizikového pacienta z jednoho zdravotnického zařízení do jiného za účelem mimotělního odstranění) a klinické okolnosti, které významně interferují s snahy o zvýšení clearance theofylinu (např. novorozenec, u kterého dialýza nemusí být technicky proveditelná, nebo pacient se zvracením nereagujícím na antiemetika, který není schopen tolerovat vícenásobné perorální podání aktivního uhlí). Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že profylaktické podávání fenobarbitalu, ale ne fenytoinu, oddaluje nástup generalizovaných záchvatů vyvolaných theofylinem a zvyšuje dávku theofylinu potřebnou k vyvolání záchvatů (tj. výrazně zvyšuje LD50). Ačkoli neexistují žádné kontrolované studie u lidí, nasycovací dávka intravenózního fenobarbitalu (20 mg/kg infuzí po dobu 60 minut) může oddálit život ohrožující záchvaty u vysoce rizikových pacientů nebo jim zabránit, zatímco snahy o zvýšení clearance theofylinu pokračují. Fenobarbital může způsobit respirační depresi, zejména u starších pacientů a pacientů s CHOPN.
  • Léčba srdečních arytmií. Sinusová tachykardie a jednoduché ventrikulární předčasné tepy nejsou předzvěstí život ohrožujících arytmií, nevyžadují léčbu při absenci hemodynamického kompromisu a odeznívají s klesajícími koncentracemi teofylinu v séru. Jiné arytmie, zejména ty, které jsou spojeny s hemodynamickým kompromisem, by měly být léčeny antiarytmickou terapií vhodnou pro daný typ arytmie.
  • Gastrointestinální dekontaminace. Perorální aktivní uhlí (0,5 g/kg až 20 g a opakujte alespoň jednou 1-2 hodiny po první dávce) je mimořádně účinné při blokování absorpce theofylinu v gastrointestinálním traktu, i když je podáváno několik hodin po požití. Pokud pacient zvrací, je třeba živočišné uhlí podat nazogastrickou sondou nebo po podání antiemetika. Je třeba se vyhnout fenothiazinovým antiemetikům, jako je prochlorperazin nebo perfenazin, protože mohou snížit práh záchvatů a často způsobit dystonické reakce. Jedna dávka sorbitolu může být použita k podpoře stolice, aby se usnadnilo odstranění theofylinu vázaného na dřevěné uhlí z gastrointestinálního traktu. Sorbitol by se však měl dávkovat opatrně, protože je to silné projímadlo, které může způsobit hluboké abnormality tekutin a elektrolytů, zejména po více dávkách. U malých dětí a po první dávce u dospívajících a dospělých je třeba se vyhnout komerčně dostupným fixním kombinacím tekutého živočišného uhlí a sorbitolu, protože neumožňují individualizaci dávkování živočišného uhlí a sorbitolu. Při předávkování teofylinem je třeba se vyvarovat sirupu Ipecac. Přestože ipecac vyvolává zvracení, nesnižuje absorpci theofylinu, pokud není podán do 5 minut po požití, a dokonce i poté je méně účinný než perorální aktivní uhlí. Kromě toho může zvracení vyvolané ipecakem přetrvávat několik hodin po jedné dávce a významně snížit retenci a účinnost perorálního aktivního uhlí.
  • Monitorování koncentrace teofylinu v séru . Koncentrace teofylinu v séru by měla být měřena ihned po podání, o 2–4 hodiny později a poté v dostatečných intervalech, např. každé 4 hodiny, aby bylo možné rozhodnout o léčbě a posoudit účinnost terapie. Koncentrace teofylinu v séru se mohou po předvedení pacienta k lékařské péči dále zvyšovat v důsledku pokračující absorpce teofylinu z gastrointestinálního traktu. Sériové monitorování sérových koncentrací theofylinu by mělo pokračovat, dokud není jasné, že koncentrace již neroste a vrátila se na netoxické úrovně.
  • Obecné monitorovací postupy. Elektrokardiografické monitorování by mělo být zahájeno při prezentaci a mělo by pokračovat, dokud se hladina teofylinu v séru nevrátí na netoxickou úroveň. Elektrolyty v séru a glukóza by měly být měřeny při výskytu a ve vhodných intervalech indikovaných klinickými okolnostmi. Abnormality tekutin a elektrolytů by měly být okamžitě opraveny. Monitorování a léčba by měly pokračovat, dokud koncentrace v séru neklesne pod 20 mcg/ml.
  • Zvyšte clearance theofylinu Vícedávkové perorální aktivní uhlí (např. 0,5 g/kg až 20 g každé dvě hodiny) zvyšuje clearance theofylinu alespoň dvojnásobně adsorpcí theofylinu vylučovaného do gastrointestinálních tekutin. Živočišné uhlí musí být zadrženo v gastrointestinálním traktu a projít jím, aby bylo účinné; zvracení by proto mělo být kontrolováno podáváním vhodných antiemetik. Alternativně může být živočišné uhlí podáváno kontinuálně nazogastrickou sondou ve spojení s vhodnými antiemetiky. Jedna dávka sorbitolu může být podána s aktivním uhlím pro podporu stolice pro usnadnění clearance adsorbovaného theofylinu z gastrointestinálního traktu. Sorbitol samotný nezvyšuje clearance theofylinu a měl by být podáván s opatrností, aby se zabránilo nadměrné stolici, která může mít za následek závažné nerovnováhy tekutin a elektrolytů. U malých dětí a po první dávce u dospívajících a dospělých je třeba se vyhnout komerčně dostupným fixním kombinacím tekutého živočišného uhlí a sorbitolu, protože neumožňují individualizaci dávkování živočišného uhlí a sorbitolu. U pacientů s nezvladatelným zvracením by měly být zavedeny mimotělní metody odstranění theofylinu (viz PŘEDÁVKOVÁNÍ, mimotělní odstranění ).

    • Konkrétní doporučení

    Akutní předávkování
  • Sérová koncentrace > 20 Podejte jednu dávku perorálního aktivního uhlí.
  • Monitorujte pacienta a zjistěte koncentraci teofylinu v séru za 2-4 hodiny, abyste se ujistili, že se koncentrace nezvyšuje.
  • Sérová koncentrace > 30 Podávejte více dávek perorálně aktivního uhlí a opatření ke kontrole zvracení.
  • Monitorujte pacienta a každé 2-4 hodiny získejte sériové koncentrace theofylinu, abyste změřili účinnost terapie a řídili další rozhodnutí o léčbě.
  • Zahajte mimotělní odstranění, pokud zvracení, záchvaty nebo srdeční arytmie nelze dostatečně kontrolovat (viz PŘEDÁVKOVÁNÍ, mimotělní odstranění ).
  • Koncentrace v séru > 100 mcg/ml
  • Zvažte profylaktickou antikonvulzivní léčbu.
  • Podávejte více dávek perorálně aktivního uhlí a opatření ke kontrole zvracení.
  • Zvažte mimotělní odstranění, i když pacient neprodělal záchvat (viz PŘEDÁVKOVÁNÍ, mimotělní odstranění ).
  • Monitorujte pacienta a každé 2-4 hodiny získejte sériové koncentrace theofylinu, abyste změřili účinnost terapie a řídili další rozhodnutí o léčbě.
    • Chronické předávkování
  • Sérová koncentrace > 20 Podejte jednu dávku perorálního aktivního uhlí.
  • Monitorujte pacienta a zjistěte koncentraci teofylinu v séru za 2-4 hodiny, abyste se ujistili, že se koncentrace nezvyšuje.
  • Sérová koncentrace > 30 mcg/ml u pacientů ve věku Podávejte více dávek perorálně aktivního uhlí a opatření ke kontrole zvracení.
  • Monitorujte pacienta a každé 2-4 hodiny získejte sériové koncentrace theofylinu, abyste změřili účinnost terapie a řídili další rozhodnutí o léčbě.
  • Zahajte mimotělní odstranění, pokud zvracení, záchvaty nebo srdeční arytmie nelze dostatečně kontrolovat (viz PŘEDÁVKOVÁNÍ, mimotělní odstranění ).
  • Sérová koncentrace > 30 mcg/ml u pacientů ve věku ³ 60 let.
  • Zvažte profylaktickou antikonvulzivní léčbu.
  • Podávejte více dávek perorálně aktivního uhlí a opatření ke kontrole zvracení.
  • Zvažte mimotělní odstranění i v případě, že pacient neprodělal záchvat (viz PŘEDÁVKOVÁNÍ, mimotělní odstranění ).
  • Monitorujte pacienta a každé 2-4 hodiny získejte sériové koncentrace theofylinu, abyste změřili účinnost terapie a řídili další rozhodnutí o léčbě.

    • Mimotělní odstranění

    Zvýšení rychlosti clearance theofylinu mimotělními metodami může rychle snížit sérové koncentrace, ale je třeba zvážit rizika postupu oproti potenciálnímu přínosu. Hemoperfuze aktivním uhlím je nejúčinnější metodou mimotělního odstranění, zvyšuje clearance theofylinu až šestinásobně, ale mohou se objevit závažné komplikace, včetně hypotenze, hypokalcémie, spotřeby krevních destiček a krvácivých diatéz. Hemodialýza je přibližně stejně účinná jako vícedávkové perorální aktivní uhlí a má nižší riziko závažných komplikací než hemoperfuze s aktivním uhlím. Hemodialýza by měla být zvážena jako alternativa, když hemoperfuze živočišným uhlím není proveditelná a vícedávkové perorální živočišné uhlí je neúčinné kvůli nezvládnutelnému zvracení. Koncentrace theofylinu v séru se mohou po přerušení hemoperfuze aktivním uhlím nebo hemodialýzy vrátit o 5-10 mcg/ml v důsledku redistribuce theofylinu z tkáňového kompartmentu. Peritoneální dialýza je pro odstranění theofylinu neúčinná; výměnné transfuze u novorozenců byly minimálně účinné.

    KONTRAINDIKACE

    Theo-24 (bezvodá kapsle theofylin) ® je kontraindikován u pacientů s anamnézou přecitlivělosti na theofylin nebo jiné složky v přípravku.

    KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

    Mechanismus působení

    Theofylin má dva odlišné účinky v dýchacích cestách pacientů s reverzibilní obstrukcí: relaxaci hladkého svalstva (tj. bronchodilataci) a potlačení odpovědi dýchacích cest na podněty (tj. nebronchodilatační profylaktické účinky). Zatímco mechanismy účinku theofylinu nejsou s jistotou známy, studie na zvířatech naznačují, že bronchodilatace je zprostředkována inhibicí dvou izozymů fosfodiesterázy (PDE III a v menší míře PDE IV), zatímco nebronchodilatační profylaktické účinky jsou pravděpodobně zprostředkované jedním nebo více různými molekulárními mechanismy, které nezahrnují inhibici PDE III nebo antagonismus adenosinových receptorů. Zdá se, že některé nepříznivé účinky spojené s theofylinem jsou zprostředkovány inhibicí PDE III (např. hypotenze, tachykardie, bolest hlavy a zvracení) a antagonismem adenosinového receptoru (např. změny průtoku krve mozkem).

    Theofylin zvyšuje sílu kontrakce bráničních svalů. Zdá se, že tento účinek je způsoben zvýšením absorpce vápníku prostřednictvím kanálu zprostředkovaného adenosinem.

    Vztah koncentrace-účinek séra

    K bronchodilataci dochází v rozmezí koncentrací teofylinu v séru 5-20 mcg/ml. Ve většině studií bylo zjištěno, že klinicky významné zlepšení kontroly symptomů vyžaduje maximální sérové koncentrace theofylinu > 10 mcg/ml, ale pacienti s mírným onemocněním mohou mít prospěch z nižších koncentrací. Při koncentracích theofylinu v séru > 20 mcg/ml se frekvence i závažnost nežádoucích účinků zvyšují. Obecně platí, že udržováním maximálních koncentrací teofylinu v séru mezi 10 a 15 mcg/ml se dosáhne většiny potenciálního terapeutického přínosu léku při minimalizaci rizika závažných nežádoucích účinků.

    Farmakokinetika

    Přehled

    Theofylin je rychle a úplně absorbován po perorálním podání v roztoku nebo pevné perorální lékové formě s okamžitým uvolňováním. Theofylin nepodléhá žádné významné presystémové eliminaci, distribuuje se volně do beztukových tkání a je rozsáhle metabolizován v játrech.

    Farmakokinetika theofylinu se u podobných pacientů značně liší a nelze ji předpovědět podle věku, pohlaví, tělesné hmotnosti nebo jiných demografických charakteristik. Kromě toho některá souběžná onemocnění a změny normální fyziologie (viz ) a současné podávání jiných léků (viz ) mohou významně změnit farmakokinetické vlastnosti theofylinu. V některých studiích, zejména u akutně nemocných pacientů, byla také popsána variabilita metabolismu v rámci jednotlivých subjektů. Doporučuje se proto často měřit sérové koncentrace theofylinu u akutně nemocných pacientů (např. ve 24hodinových intervalech) a pravidelně u pacientů, kteří dostávají dlouhodobou léčbu, např. v 6-12měsíčních intervalech. Častější měření by měla být prováděna za přítomnosti jakéhokoli stavu, který může významně změnit clearance theofylinu (viz BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ, Laboratorní testy ).

    Vstřebávání

    Theofylin je rychle a úplně absorbován po perorálním podání v roztoku nebo pevné perorální lékové formě s okamžitým uvolňováním. Po jedné dávce s okamžitým uvolňováním 5 mg/kg u dospělých lze očekávat průměrnou maximální sérovou koncentraci asi 10 mcg/ml (rozmezí 5-15 mcg/ml) 1-2 hodiny po podání. Současné podávání theofylinu s jídlem nebo antacidy nezpůsobuje klinicky významné změny v absorpci theofylinu z lékových forem s okamžitým uvolňováním.

    Kapsle Theo-24 (bezvodá kapsle theofylinu) ® obsahují stovky potažených kuliček theofylinu. Každá kulička je individuální systém dodávání s prodlouženým uvolňováním. Po rozpuštění kapslí se tyto kuličky uvolní a distribuují v gastrointestinálním traktu, čímž se minimalizuje pravděpodobnost vysokých lokálních koncentrací theofylinu na jakémkoli konkrétním místě.

    6denní studii s opakovanými dávkami zahrnující 18 subjektů (s mírami clearance theofylinu mezi 0,57 a 1,02 ml/kg/min), kteří hladověli přes noc a 2 hodiny po ranní dávce, byl Theo-24 (bezvodá kapsle theofylinu)® podáván jednou denně v dávce 1500 mg produkoval hladiny theofylinu v séru, které se pohybovaly mezi 5,7 mcg/ml a 22 mcg/ml. Průměrné minimální a maximální hodnoty byly 11,6 mcg/ml a 18,1 mcg/ml, s průměrným rozdílem mezi vrcholem a minimem 6,5 mcg/ml. Průměrná procentuální fluktuace [(Cmax–Cmin /Cmin) x 100] se rovná 80 %. 24hodinová studie s jednorázovou dávkou prokázala přibližně proporcionální zvýšení sérových hladin při zvýšení dávky z 600 na 1500 mg.

    Užívání Theo-24 (bezvodá kapsle theofylinu) ® s jídlem s vysokým obsahem tuku může vést k významnému zvýšení maximální hladiny v séru a rozsahu absorpce theofylinu ve srovnání s podáváním nalačno (viz BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ, Interakce s léky/potravinami ).

    Po podání jednorázové dávky (8 mg/kg) Theo-24 (bezvodá kapsle theofylinu)® 20 normálním subjektům, kteří hladověli přes noc a 2 hodiny po ranní dávce, byly maximální koncentrace theofylinu v séru 4,8 ± 1,5 (SD) mcg/ ml byly získány za 13,3 ± 4,7 (SD) hodin. Množství absorbované dávky bylo přibližně 13 % za 3 hodiny, 31 % za 6 hodin, 55 % za 12 hodin, 70 % za 16 hodin a 88 % za 24 hodin. Rozsah biologické dostupnosti theofylinu z Theo-24 (bezvodá kapsle theofylinu)® byl srovnatelný s nejrozšířenějším 12hodinovým produktem s prodlouženým uvolňováním, když byly oba produkty podávány každých 12 hodin.

    Rozdělení

    Jakmile theofylin vstoupí do systémové cirkulace, asi 40 % se váže na plazmatické bílkoviny, především albumin. Nevázaný theofylin se distribuuje do tělesné vody, ale špatně se distribuuje do tělesného tuku. Zdánlivý distribuční objem theofylinu je přibližně 0,45 l/kg (rozmezí 0,3-0,7 l/kg) na základě ideální tělesné hmotnosti. Theofylin volně prochází placentou, do mateřského mléka a do mozkomíšního moku (CSF). Koncentrace teofylinu ve slinách se blíží koncentracím nenavázaného v séru, ale nejsou spolehlivé pro rutinní nebo terapeutické monitorování, pokud nejsou použity speciální techniky. Ke zvýšení distribučního objemu theofylinu, především v důsledku snížení vazby na plazmatické proteiny, dochází u nedonošených novorozenců, pacientů s jaterní cirhózou, nekorigovanou acidémií, u starších osob a u žen ve třetím trimestru těhotenství. V takových případech může pacient vykazovat známky toxicity při celkových (vázaných + nevázaných) sérových koncentracích theofylinu v terapeutickém rozmezí (10-20 mcg/ml) v důsledku zvýšených koncentrací farmakologicky aktivního nevázaného léčiva. Podobně může mít pacient se sníženou vazbou theofylinu subterapeutickou celkovou koncentraci léčiva, zatímco farmakologicky aktivní nenavázaná koncentrace je v terapeutickém rozmezí. Pokud se měří pouze celková koncentrace teofylinu v séru, může to vést ke zbytečnému a potenciálně nebezpečnému zvýšení dávky. U pacientů se sníženou vazbou na proteiny poskytuje měření koncentrace nenavázaného teofylinu v séru spolehlivější způsob úpravy dávkování než měření celkové koncentrace teofylinu v séru. Obecně by koncentrace nevázaného theofylinu měly být udržovány v rozmezí 6-12 mcg/ml.

    Metabolismus

    Po perorálním podání nedochází u theofylinu k žádné měřitelné eliminaci při prvním průchodu játry. U dospělých a dětí starších jednoho roku je přibližně 90 % dávky metabolizováno v játrech. Biotransformace probíhá demethylací na 1-methylxanthin a 3-methylxanthin a hydroxylací na kyselinu 1,3-dimethylmočovou. 1-methylxanthin je dále hydroxylován xanthinoxidázou na kyselinu 1-methylmočovou. Asi 6 % dávky theofylinu je N-methylováno na kofein. Demethylace theofylinu na 3-methylxanthin je katalyzována cytochromem P-450 1A2, zatímco cytochromy P-450 2E1 a P-450 3A3 katalyzují hydroxylaci na kyselinu 1,3-dimethylmočovou. Zdá se, že demethylace na 1-methylxanthin je katalyzována buď cytochromem P-450 1A2 nebo blízce příbuzným cytochromem. U novorozenců chybí N-demethylační dráha, zatímco funkce hydroxylační dráhy je výrazně nedostatečná. Aktivita těchto drah se pomalu zvyšuje na maximální úrovně do jednoho roku věku.

    Kofein a 3-methylxanthin jsou jediné teofylinové metabolity s farmakologickou aktivitou. 3-methylxanthin má přibližně jednu desetinu farmakologické aktivity teofylinu a sérové koncentrace u dospělých s normální funkcí ledvin jsou

    Jak N-demethylační, tak hydroxylační cesty biotransformace theofylinu jsou kapacitně omezené. Vzhledem k široké interindividuální variabilitě rychlosti metabolismu theofylinu může u některých pacientů začít nelinearita eliminace při koncentracích theofylinu v séru DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ, Tabulka VI ). Přesná předpověď závislosti metabolismu theofylinu na dávce u pacientů a priori není možná, ale pacienti s velmi vysokými počátečními rychlostmi clearance (tj. nízkými rovnovážnými koncentracemi theofylinu v séru při nadprůměrných dávkách) mají největší pravděpodobnost výskytu velkých změn sérového theofylinu. koncentrace v reakci na změny dávkování.

    Vylučování

    novorozenců se přibližně 50 % dávky theofylinu vylučuje v nezměněné podobě močí. Po prvních třech měsících života se přibližně 10 % dávky theofylinu vylučuje v nezměněné podobě močí. Zbytek je vylučován močí hlavně jako kyselina 1,3-dimethylurová (35-40 %), kyselina 1-methylurová (20-25 %) a 3-methylxanthin (15-20 %). Vzhledem k tomu, že malé množství theofylinu se vylučuje v nezměněné podobě močí a protože aktivní metabolity theofylinu (tj. kofein, 3-methylxanthin) se nekumulují na klinicky významné hladiny ani při konečném stádiu onemocnění ledvin, není nutná úprava dávkování pro renální insuficienci u dospělých a dětí starších 3 měsíců. Naproti tomu velká část dávky theofylinu vylučovaná močí jako nezměněný theofylin a kofein u novorozenců vyžaduje pečlivou pozornost snížení dávky a časté monitorování sérových koncentrací theofylinu u novorozenců se sníženou funkcí ledvin (viz VAROVÁNÍ ).

    Sérové koncentrace v ustáleném stavu

    Po opakovaných dávkách theofylinu je u dospělých dosaženo ustáleného stavu za 30–65 hodin (průměrně 40 hodin). V ustáleném stavu při dávkovacím režimu s 6hodinovými intervaly je očekávaná střední minimální koncentrace přibližně 60 % průměrné maximální koncentrace, za předpokladu průměrného poločasu theofylinu 8 hodin. Rozdíl mezi maximálními a minimálními koncentracemi je větší u pacientů s rychlejší clearance theofylinu. U pacientů s vysokou clearance theofylinu a poločasy přibližně 4-5 hodin, jako jsou děti ve věku 1 až 9 let, může být minimální sérová koncentrace theofylinu pouze 30 % maximální hodnoty při 6hodinovém dávkovacím intervalu. U těchto pacientů by formulace s pomalým uvolňováním umožnila delší dávkovací interval (8-12 hodin) s menším rozdílem mezi vrcholem a minimem.

    Zvláštní populace

    (viz )

    Geriatrický

    Clearance theofylinu je snížena v průměru o 30 % u zdravých starších dospělých (> 60 let) ve srovnání se zdravými mladými dospělými. U starších pacientů je nutná pečlivá pozornost při snižování dávky a časté monitorování sérových koncentrací theofylinu (viz VAROVÁNÍ ).

    Pediatrie

    Clearance theofylinu je u novorozenců velmi nízká (viz VAROVÁNÍ ). Clearance theofylinu dosahuje maximálních hodnot do jednoho roku věku, zůstává relativně konstantní do přibližně 9 let věku a poté pomalu klesá přibližně o 50 % na hodnoty u dospělých přibližně ve věku 16 let. Renální exkrece nezměněného theofylinu u novorozenců činí přibližně 50 % ve srovnání s přibližně 10 % u dětí starších tří měsíců au dospělých. U pediatrických pacientů je nutná pečlivá pozornost při výběru dávkování a monitorování sérových koncentrací theofylinu (viz VAROVÁNÍ a DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ ).

    Rod

    Rozdíly mezi pohlavími v clearance theofylinu jsou relativně malé a je nepravděpodobné, že by měly klinický význam. Významné snížení clearance theofylinu však bylo hlášeno u žen 20. den menstruačního cyklu a během třetího trimestru těhotenství.

    Závod

    Farmakokinetické rozdíly v clearance theofylinu způsobené rasou nebyly studovány.

    Renální insuficience

    Pouze malá část, např. asi 10 %, podané dávky theofylinu se vylučuje v nezměněné podobě močí dětí starších tří měsíců a dospělých. Vzhledem k tomu, že malé množství theofylinu se vylučuje v nezměněné podobě močí a protože aktivní metabolity theofylinu (tj. kofein, 3-methylxanthin) se nekumulují na klinicky významné hladiny ani při konečném stádiu onemocnění ledvin, není nutná úprava dávkování pro renální insuficienci u dospělých a dětí starších 3 měsíců. Naproti tomu přibližně 50 % podané dávky theofylinu se u novorozenců vyloučí v nezměněné podobě močí. U novorozenců se sníženou funkcí ledvin je nutná pečlivá pozornost při snižování dávky a časté monitorování sérových koncentrací theofylinu (viz VAROVÁNÍ ).

    Jaterní nedostatečnost

    Clearance theofylinu je snížena o 50 % nebo více u pacientů s jaterní insuficiencí (např. cirhóza, akutní hepatitida, cholestáza). U pacientů se sníženou funkcí jater je nutná pečlivá pozornost při snižování dávky a časté monitorování sérových koncentrací theofylinu (viz VAROVÁNÍ ).

    Městnavé srdeční selhání (CHF)

    Clearance theofylinu je u pacientů s CHF snížena o 50 % nebo více. Zdá se, že rozsah snížení clearance theofylinu u pacientů s CHF přímo koreluje se závažností srdečního onemocnění. Protože clearance theofylinu je nezávislá na průtoku krve játry, zdá se, že snížení clearance je způsobeno spíše poruchou funkce hepatocytů než sníženou perfuzí. U pacientů s CHF je nutná pečlivá pozornost snížení dávky a časté monitorování sérových koncentrací theofylinu (viz VAROVÁNÍ ).

    Kuřáci

    Zdá se, že kouření tabáku a marihuany zvyšuje clearance theofylinu indukcí metabolických drah. Bylo prokázáno, že clearance theofylinu se u mladých dospělých kuřáků tabáku zvýšila přibližně o 50 % au starších kuřáků tabáku přibližně o 80 % ve srovnání s nekuřáky. Bylo také prokázáno, že pasivní kouření zvyšuje clearance theofylinu až o 50 %. Abstinence od kouření tabáku po dobu jednoho týdne způsobuje snížení clearance theofylinu přibližně o 40 %. U pacientů, kteří přestanou kouřit, je nutná pečlivá pozornost snížení dávky a časté monitorování sérových koncentrací theofylinu (viz VAROVÁNÍ ). Ukázalo se, že použití nikotinové žvýkačky nemá žádný vliv na clearance theofylinu.

    Horečka

    Horečka, bez ohledu na její základní příčinu, může snížit clearance theofylinu. Zdá se, že velikost a trvání horečky přímo koreluje se stupněm poklesu clearance theofylinu. Přesné údaje chybí, ale ke klinicky významnému zvýšení koncentrací teofylinu v séru je pravděpodobně zapotřebí teplota 39 °C (102 °F) po dobu alespoň 24 hodin. Děti s rychlou mírou clearance theofylinu (tj. ty, které vyžadují dávku, která je podstatně vyšší než průměr [např. > 22 mg/kg/den] k dosažení terapeutické maximální koncentrace theofylinu v séru, jsou-li afebrilní) mohou být vystaveny většímu riziku toxické účinky ze snížené clearance během přetrvávající horečky. U pacientů s přetrvávající horečkou je nutná pečlivá pozornost snížení dávky a časté monitorování sérových koncentrací theofylinu (viz VAROVÁNÍ ).

    Smíšený

    Mezi další faktory spojené se sníženou clearance theofylinu patří třetí trimestr těhotenství, sepse se selháním více orgánů a hypotyreóza. U pacientů s kterýmkoli z těchto stavů je nutná pečlivá pozornost snížení dávky a časté monitorování sérových koncentrací theofylinu (viz VAROVÁNÍ ). Další faktory spojené se zvýšenou clearance theofylinu zahrnují hypertyreózu a cystickou fibrózu.

    Klinické studie

    U pacientů s chronickým astmatem, včetně pacientů s těžkým astmatem vyžadujícím inhalační kortikosteroidy nebo perorální kortikosteroidy každý druhý den, mnoho klinických studií ukázalo, že theofylin snižuje frekvenci a závažnost příznaků, včetně nočních exacerbací, a snižuje „podle potřeby“ užívání inhalačních Beta2 agonisté. Bylo také prokázáno, že theofylin snižuje potřebu krátkých cyklů denního perorálního prednisonu ke zmírnění exacerbací obstrukce dýchacích cest, které u astmatiků nereagují na bronchodilatanci.

    pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) klinické studie prokázaly, že teofylin snižuje dušnost, zadržování vzduchu, práci dýchání a zlepšuje kontraktilitu bráničních svalů s malým nebo žádným zlepšením měření plicních funkcí.

    INFORMACE PRO PACIENTA

    Pacient (nebo rodič/pečovatel) by měl být poučen, aby vyhledal lékařskou pomoc, kdykoli se během léčby theofylinem objeví nevolnost, zvracení, přetrvávající bolest hlavy, nespavost nebo zrychlený srdeční tep, a to i v případě podezření na jinou příčinu. Pacient by měl být poučen, aby kontaktoval svého zdravotnického pracovníka, pokud se u něj rozvine nové onemocnění, zejména pokud je doprovázeno přetrvávající horečkou, pokud se u něj zhorší chronické onemocnění, pokud začne nebo přestane kouřit cigarety nebo marihuanu nebo pokud jiný zdravotnický pracovník přidá nový lék nebo vysazení dříve předepsaného léku. Pacienti by měli být informováni, že theofylin interaguje s širokou škálou léků (viz ). Doplněk stravy Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) by se neměla užívat současně s teofylinem, protože může vést ke snížení hladiny teofylinu. Pokud pacienti již užívají třezalku tečkovanou a theofylin společně, měli by se před ukončením třezalky konzultovat se svým ošetřujícím lékařem, protože jejich koncentrace teofylinu se může zvýšit, což může vést k toxicitě. Pacienti by měli být poučeni, aby informovali všechny zdravotnické pracovníky, kteří se o ně starají, že užívají teofylin, zvláště když je k léčbě přidáván nebo vypouštěn lék.

    Pacienti by měli být poučeni, aby neměnili dávku, načasování dávky nebo frekvenci podávání bez předchozí konzultace se svým lékařem. Pokud dojde k vynechání dávky, pacient by měl být poučen, aby si další dávku vzal v obvykle plánovanou dobu a nesnažil se vynechanou dávku nahradit.

    Pacienti by měli být poučeni, aby užívali tento lék každé ráno přibližně ve stejnou dobu a nepřekračovali předepsanou dávku.

    Pacienti, kteří vyžadují relativně vysokou dávku theofylinu, by měli být informováni o důležitých úvahách týkajících se doby podávání léku a obsahu jídla (viz BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ, interakce léčiv/potravin; a DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ ).