Uniphyl 400mg Theophylline Použití, vedlejší účinky a dávkování. Cena v internetové lékárně. Generické léky bez předpisu.
Co je Uniphyl 400 mg a jak se používá?
Uniphyl je lék na předpis používaný k léčbě příznaků astmatu, bronchitidy, emfyzému a dalších dýchacích problémů (akutní bronchospasmus). Uniphyl 400 mg lze užívat samostatně nebo s jinými léky.
Uniphyl patří do třídy léků nazývaných deriváty xantinu; Inhibitory enzymu fosfodiesterázy, neselektivní.
Není známo, zda je přípravek Uniphyl 400 mg bezpečný a účinný u dětí mladších 1 ½ měsíce věku.
Jaké jsou možné vedlejší účinky přípravku Uniphyl?
Uniphyl může způsobit závažné nežádoucí účinky, včetně:
- kopřivka,
- potíže s dýcháním,
- otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla,
- těžké nebo pokračující zvracení,
- přetrvávající bolest hlavy,
- problémové spaní,
- rychlý srdeční tep,
- záchvat,
- horečka,
- křeče v nohou,
- zácpa,
- nepravidelný srdeční tep,
- chvění v tvé hrudi,
- zvýšená žízeň nebo močení,
- necitlivost nebo mravenčení,
- svalová slabost,
- ochablý pocit,
- zvýšená žízeň,
- zvýšené močení,
- sucho v ústech a
- ovocný zápach dechu
Pokud máte některý z výše uvedených příznaků, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.
Mezi nejčastější vedlejší účinky přípravku Uniphyl patří:
- nevolnost,
- zvracení,
- průjem,
- bolest hlavy,
- problémy se spánkem (nespavost),
- třes,
- pocení,
- neklid a
- podrážděnost
Informujte lékaře, pokud máte jakýkoli nežádoucí účinek, který vás obtěžuje nebo který neustupuje.
To nejsou všechny možné vedlejší účinky Uniphylu. Pro více informací se zeptejte svého lékaře nebo lékárníka.
Zavolejte svého lékaře o radu ohledně nežádoucích účinků. Nežádoucí účinky můžete hlásit úřadu FDA na čísle 1-800-FDA-1088.
POPIS
Uniphyl (theofylin bezvodá tableta) ® (teofylin, bezvodý) Tablety v systému s řízeným uvolňováním umožňují 24hodinový dávkovací interval pro příslušné pacienty.
Theofylin je strukturálně klasifikován jako methylxanthin. Vyskytuje se jako bílý krystalický prášek bez zápachu s hořkou chutí.
Bezvodý theofylin má chemický název 1H-purin-2,6-dion, 3,7-dihydro-1,3-dimethyl- a je reprezentován následujícím strukturním vzorcem:
Molekulární vzorec bezvodého theofylinu je C7H8N4O2 s molekulovou hmotností 180,17.
Každá tableta s řízeným uvolňováním pro perorální podání obsahuje 400 nebo 600 mg bezvodého theofylinu.
Neaktivní složky: cetostearylalkohol, hydroxyethylcelulóza, stearát hořečnatý, povidon a mastek.
INDIKACE
Theofylin je indikován k léčbě symptomů a reverzibilní obstrukce dýchacích cest spojených s chronickým astmatem a dalšími chronickými plicními onemocněními, např. rozedmou plic a chronickou bronchitidou.
DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ
Uniphyl (bezvodá tableta teofylinu) ® 400 nebo 600 mg tablety lze užívat jednou denně ráno nebo večer. Doporučuje se užívat Uniphyl (tableta bezvodého teofylinu) s jídlem. Pacienti by měli být upozorněni, že pokud se rozhodnou užívat přípravek Uniphyl (bezvodá tableta teofylinu) s jídlem, měl by být užíván konzistentně s jídlem, a pokud jej berou nalačno, měl by být běžně užíván nalačno. Je důležité, aby byl přípravek při každém dávkování dávkován konzistentně s jídlem nebo bez jídla.
Uniphyl (tableta bezvodého teofylinu) ® Tablety se nemají žvýkat ani drtit, protože to může vést k rychlému uvolňování theofylinu s potenciálem toxicity. Tableta s rýhou může být rozdělena. Vzácně mohou pacienti užívající Uniphyl (tableta bezvodého teofylinu) 400 nebo 600 mg tablety vylučovat neporušenou matricovou tabletu stolicí nebo kolostomií. Tyto matricové tablety obvykle obsahují malý nebo žádný zbytkový theofylin.
Stabilizovaní pacienti ve věku 12 let nebo starší, kteří užívají teofylinový přípravek s okamžitým uvolňováním nebo s řízeným uvolňováním, mohou být převedeni na podávání 400 mg nebo 600 mg Uniphyl (tableta bezvodého teofylinu) jednou denně na mg-for- mg základ.
Je třeba si uvědomit, že maximální a minimální hladiny teofylinu v séru produkované dávkováním jednou denně se mohou lišit od hladin produkovaných předchozím přípravkem a/nebo režimem.
Obecné úvahy
Maximální sérová koncentrace theofylinu v ustáleném stavu je funkcí dávky, dávkovacího intervalu a rychlosti absorpce a clearance theofylinu u jednotlivého pacienta. Vzhledem k výrazným individuálním rozdílům v rychlosti clearance teofylinu se dávka potřebná k dosažení maximální koncentrace teofylinu v séru v rozmezí 10-20 mcg/ml mezi jinak podobnými pacienty čtyřnásobně liší v nepřítomnosti faktorů, o kterých je známo, že mění clearance teofylinu (např. 400-1600 mg/den u dospělých Dávka theofylinu musí být individualizována na základě měření maximální koncentrace theofylinu v séru, aby se dosáhlo dávky, která poskytne maximální potenciální přínos s minimálním rizikem nežádoucích účinků.
Přechodným nežádoucím účinkům podobným kofeinu a nadměrným sérovým koncentracím u pomalých metabolizátorů se lze u většiny pacientů vyhnout tím, že se začne s dostatečně nízkou dávkou a pomalu se dávka zvyšuje, pokud je považována za klinicky indikovanou, po malých přírůstcích (viz ). Zvýšení dávky by mělo být prováděno pouze tehdy, je-li předchozí dávka dobře snášena, a v intervalech ne kratších než 3 dny, aby koncentrace teofylinu v séru dosáhly nového ustáleného stavu. Úprava dávkování by se měla řídit měřením koncentrace teofylinu v séru (viz OPATŘENÍ , Laboratorní testy a DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ ). Poskytovatelé zdravotní péče by měli pacienty a ošetřovatele poučit, aby přerušili jakoukoli dávku, která způsobuje nežádoucí účinky, přerušili léčbu, dokud tyto příznaky nevymizely, a poté obnovili léčbu s nižší, dříve tolerovanou dávkou (viz VAROVÁNÍ ).
Pokud jsou pacientovy symptomy dobře kontrolovány, nejsou patrné žádné nežádoucí účinky a žádné intervenující faktory, které by mohly změnit požadavky na dávkování (viz VAROVÁNÍ a OPATŘENÍ ), sérové koncentrace theofylinu by měly být monitorovány v 6měsíčních intervalech u rychle rostoucích dětí a v ročních intervalech u všech ostatních. U akutně nemocných pacientů by měly být sérové koncentrace theofylinu monitorovány v častých intervalech, např. každých 24 hodin.
Theofylin se špatně distribuuje do tělesného tuku, proto by dávka mg/kg měla být vypočtena na základě ideální tělesné hmotnosti.
Tabulka V obsahuje schéma titrace dávkování theofylinu doporučené pro pacienty v různých věkových skupinách a v různých klinických podmínkách.
Tabulka VI obsahuje doporučení pro úpravu dávkování theofylinu na základě sérových koncentrací theofylinu. Aplikace těchto obecných doporučení pro dávkování na jednotlivé pacienty musí brát v úvahu jedinečné klinické charakteristiky každého pacienta. Obecně by tato doporučení měla sloužit jako horní limit pro úpravu dávkování, aby se snížilo riziko potenciálně závažných nežádoucích účinků spojených s neočekávaným velkým zvýšením koncentrace teofylinu v séru.
B. Pacienti s rizikovými faktory pro zhoršenou clearance, starší lidé (> 60 let) a pacienti, u kterých není možné monitorovat koncentrace teofylinu v séru:
U dětí ve věku 12-15 let by dávka theofylinu neměla překročit 16 mg/kg/den až do maxima 400 mg/den za přítomnosti rizikových faktorů pro sníženou clearance theofylinu (viz VAROVÁNÍ ) nebo pokud není možné monitorovat sérové koncentrace theofylinu.
dospívajících ≥ 16 let a dospělých, včetně starších osob, by dávka theofylinu neměla překročit 400 mg/den za přítomnosti rizikových faktorů pro sníženou clearance theofylinu (viz VAROVÁNÍ ) nebo pokud není možné monitorovat sérové koncentrace theofylinu.
*Pacienti s rychlejším metabolismem klinicky identifikovanými vyššími než průměrnými požadavky na dávku by měli dostávat menší dávku častěji (každých 12 hodin), aby se předešlo průlomovým příznakům vyplývajícím z nízkých minimálních koncentrací před další dávkou.
TABULKA VI. Úprava dávkování se řídí koncentrací teofylinu v séru.
JAK DODÁVÁNO
Uniphyl® (teofylin, bezvodý) tablety s řízeným uvolňováním 400 mg jsou dodávány v bílých, neprůhledných plastových lahvičkách s dětskou pojistkou obsahující 100 tablet ( NDC 67781-251-01) nebo 500 tablet ( NDC 67781-251-05). Každá kulatá bílá 400mg tableta je označena symbolem PF na půlící straně a U400 na druhé straně.
Uniphyl® (theofylin, bezvodý) tablety s řízeným uvolňováním 600 mg jsou dodávány v bílých, neprůhledných plastových lahvičkách s dětskou pojistkou obsahující 100 tablet ( NDC 67781-252-01). Každá obdélníková, konkávní, bílá tableta 600 mg je označena symbolem PF na půlicí straně a U 600 na druhé straně.
Skladujte při teplotě 25 °C (77 °F); povoleny výchylky mezi 15°-30°C (59°-86°F).
Dávkujte v těsné nádobě odolné vůči světlu.
Purdue Pharmaceutical Products LP, Dist. autor: Purdue Pharmaceutical Products LP, Stamford, CT 06901-3431. 17. března 2004.
VEDLEJŠÍ EFEKTY
Nežádoucí účinky spojené s theofylinem jsou obecně mírné, když jsou maximální koncentrace theofylinu v séru PŘEDÁVKOVÁNÍ ). Přechodné nežádoucí účinky podobné kofeinu se vyskytují asi u 50 % pacientů, když je terapie theofylinem zahájena v dávkách vyšších než jsou doporučené počáteční dávky (např. > 300 mg/den u dospělých a > 12 mg/kg/den u dětí starších než 1 rok ). Během zahájení terapie teofylinem mohou nežádoucí účinky podobné kofeinu přechodně změnit chování pacienta, zejména u dětí školního věku, ale tato odpověď zřídka přetrvává. Zahájení terapie theofylinem v nízké dávce s následnou pomalou titrací na předem stanovenou maximální dávku související s věkem významně sníží frekvenci těchto přechodných nežádoucích účinků (viz. DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ ). U malého procenta pacientů (
Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny při sérových koncentracích theofylinu
TABULKA IV. Projevy toxicity theofylinu. *
DROGOVÉ INTERAKCE
Theofylin interaguje s celou řadou léků. Interakce může být farmakodynamická, tj. změny v terapeutické odpovědi na theofylin nebo jiný lék nebo výskyt nežádoucích účinků bez změny koncentrace theofylinu v séru. Častěji je však interakce farmakokinetická, tj. rychlost clearance theofylinu je změněna jiným lékem, což vede ke zvýšení nebo snížení sérových koncentrací theofylinu. Theofylin jen výjimečně mění farmakokinetiku jiných léků. Léčiva uvedená v tabulce II mají potenciál vyvolat klinicky významné farmakodynamické nebo farmakokinetické interakce s theofylinem. Informace ve sloupci „Účinek“ v tabulce II předpokládají, že interagující lék je přidáván do režimu ustáleného stavu teofylinu. Pokud je léčba theofylinem zahájena u pacienta, který již užívá lék, který inhibuje clearance theofylinu (např. cimetidin, erythromycin), bude dávka theofylinu potřebná k dosažení terapeutické koncentrace theofylinu v séru nižší. Naopak, pokud je léčba theofylinem zahájena u pacienta, který již užívá lék, který zvyšuje clearance theofylinu (např. rifampin), dávka theofylinu potřebná k dosažení terapeutické koncentrace theofylinu v séru bude větší. Vysazení souběžně podávaného léku, který zvyšuje clearance theofylinu, povede k akumulaci theofylinu na potenciálně toxické hladiny, pokud není dávka theofylinu přiměřeně snížena. Vysazení souběžně podávaného léku, který inhibuje clearance theofylinu, povede ke snížení sérových koncentrací theofylinu, pokud se dávka theofylinu přiměřeně nezvýší. Léčiva uvedená v tabulce III buď neinteragují s theofylinem, nebo nevyvolávají klinicky významnou interakci (tj.
Seznam léčiv v tabulkách II a III je aktuální k 9. únoru 1995. Neustále jsou hlášeny nové interakce pro theofylin, zejména s novými chemickými látkami. Zdravotnický pracovník by neměl předpokládat, že lék neinteraguje s teofylinem, pokud není uveden v tabulce II. Před přidáním nově dostupného léku u pacienta užívajícího theofylin je třeba nahlédnout do příbalového letáku nového léku a/nebo lékařské literatury, aby se zjistilo, zda byla hlášena interakce mezi novým lékem a theofylinem.
TABULKA II. Klinicky významné lékové interakce s teofylinem.*
TABULKA III. Léky, u kterých bylo prokázáno, že neinteragují s teofylinem, nebo léky, které nevyvolávají žádnou klinicky významnou interakci s teofylinem. *
Interakce drog a potravin
Biologická dostupnost Uniphyl® Tablets (teofylin, bezvodá) byla studována při současném podávání potravy. Ve třech studiích s jednorázovou dávkou byly subjekty, kterým byl podáván přípravek Uniphyl (tableta bezvodého teofylinu) 400 mg nebo 600 mg tablety se standardizovaným jídlem s vysokým obsahem tuku, porovnávány se stavy nalačno. Za podmínek nasycení byla maximální plazmatická koncentrace a biologická dostupnost zvýšena; strmé zvýšení rychlosti a rozsahu absorpce však nebylo zřejmé (viz Farmakokinetika, Absorpce ). Zvýšený vrchol a rozsah absorpce za podmínek nasycení naznačuje, že dávkování by mělo být ideálně podáváno konzistentně buď s jídlem nebo bez jídla.
Vliv jiných léků na měření koncentrace teofylinu v séru
Většina testů sérového theofylinu v klinickém použití jsou imunotesty, které jsou specifické pro theofylin. Jiné xantiny, jako je kofein, dyfylin a pentoxifylin, nejsou těmito testy detekovány. Některá léčiva (např. cefazolin, cefalothin) však mohou interferovat s některými technikami HPLC. Metabolity kofeinu a xantinu u novorozenců nebo pacientů s renální dysfunkcí mohou způsobit, že odečet z některých metod suchých reagencií bude vyšší než skutečná koncentrace teofylinu v séru.
VAROVÁNÍ
Souběžná nemoc
Theofylin by měl být používán s extrémní opatrností u pacientů s následujícími klinickými stavy kvůli zvýšenému riziku exacerbace souběžného onemocnění:
Aktivní peptický vřed Záchvatové poruchy Srdeční arytmie (kromě bradyarytmií)
Podmínky, které snižují clearance teofylinu
Existuje několik snadno identifikovatelných příčin snížené clearance theofylinu. Pokud není celková denní dávka přiměřeně snížena za přítomnosti těchto rizikových faktorů, může dojít k závažné a potenciálně fatální toxicitě theofylinu. Je třeba pečlivě zvážit přínosy a rizika užívání theofylinu a potřebu intenzivnějšího monitorování sérových koncentrací theofylinu u pacientů s následujícími rizikovými faktory:
Stáří
Novorozenci (donošení a nedonošení) Děti 60 let)
Souběžná onemocnění
Akutní plicní edém Městnavé srdeční selhání Cor-pulmonale Horečka; ≥ 102° po dobu 24 hodin nebo déle; nebo menší zvýšení teploty po delší dobu Hypotyreóza Onemocnění jater; cirhóza, akutní hepatitida Snížená funkce ledvin u kojenců
Odvykání kouření
Lékové interakce
Přidání léku, který inhibuje metabolismus theofylinu (např. cimetidin, erythromycin, takrin) nebo vysazení současně podávaného léku, který zvyšuje metabolismus theofylinu (např. karbamazepin, rifampin). (Vidět BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ: DROGOVÉ INTERAKCE , ).
Když jsou přítomny známky nebo příznaky toxicity teofylinu
Kdykoli se u pacienta užívajícího theofylin rozvine nevolnost nebo zvracení, zejména opakované zvracení, nebo jiné známky nebo příznaky související s toxicitou theofylinu (i v případě podezření na jinou příčinu), další dávky theofylinu by měly být vynechány a okamžitě změřena koncentrace theofylinu v séru. Pacienti by měli být poučeni, aby nepokračovali v dávkování, které by způsobovalo nežádoucí účinky, a aby vydrželi následující dávky, dokud symptomy nevymizí, kdy může zdravotnický pracovník poučit pacienta, aby znovu pokračoval v užívání léku s nižší dávkou (viz DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ , Pokyny pro dávkování, tabulka VI ).
Dávkování se zvyšuje
Zvýšení dávky theofylinu by nemělo být prováděno v reakci na akutní exacerbaci příznaků chronického onemocnění plic, protože theofylin poskytuje za těchto okolností malý přínos k inhalačním beta2-selektivním agonistům a systémově podávaným kortikosteroidům a zvyšuje riziko nežádoucích účinků. Před zvýšením dávky v reakci na přetrvávající chronické příznaky by měla být změřena maximální rovnovážná koncentrace teofylinu v séru, aby se zjistilo, zda je zvýšení dávky bezpečné. Před zvýšením dávky theofylinu na základě nízké koncentrace v séru by měl zdravotnický pracovník zvážit, zda byl vzorek krve odebrán ve vhodnou dobu ve vztahu k dávce a zda pacient dodržuje předepsaný režim (viz OPATŘENÍ , Laboratorní testy ).
Protože rychlost clearance theofylinu může být závislá na dávce (tj. sérové koncentrace v ustáleném stavu se mohou zvyšovat neúměrně ke zvýšení dávky), mělo by být zvýšení dávky na základě měření subterapeutické sérové koncentrace konzervativní. Obecně platí, že zvýšení limitní dávky na přibližně 25 % předchozí celkové denní dávky sníží riziko nezamýšleného nadměrného zvýšení koncentrace teofylinu v séru (viz DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ , ).
OPATŘENÍ
Všeobecné
Před zahájením terapie theofylinem, před zvýšením dávky theofylinu a během sledování je třeba pečlivě zvážit různé interagující léky a fyziologické stavy, které mohou změnit clearance theofylinu a vyžadují úpravu dávkování (viz VAROVÁNÍ ). Dávka theofylinu zvolená pro zahájení léčby by měla být nízká, a pokud je tolerována, měla by se pomalu zvyšovat po dobu jednoho týdne nebo déle, přičemž konečná dávka se řídí sledováním sérových koncentrací theofylinu a klinické odpovědi pacienta (viz DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ , ).
Monitorování koncentrací teofylinu v séru
Měření koncentrace teofylinu v séru jsou snadno dostupná a měla by být použita ke stanovení, zda je dávkování vhodné. Konkrétně by se koncentrace theofylinu v séru měla měřit následovně:
Ke zvýšení dávky by měl být vzorek krve odebrán v době očekávané maximální koncentrace theofylinu v séru; 12 hodin po večerní dávce nebo 9 hodin po ranní dávce v ustáleném stavu. U většiny pacientů bude rovnovážného stavu dosaženo po 3 dnech podávání, kdy nebyly vynechány žádné dávky, nebyly přidány žádné další dávky a žádná z dávek nebyla užívána v nestejných intervalech. Minimální koncentrace (tj. na konci dávkovacího intervalu) neposkytuje žádné další užitečné informace a může vést k nevhodnému zvýšení dávky, protože maximální koncentrace teofylinu v séru může být dvakrát nebo vícekrát vyšší než minimální koncentrace u přípravku s okamžitým uvolňováním . Pokud je vzorek séra odebrán více než 12 hodin po večerní dávce nebo více než 9 hodin po ranní dávce, je třeba výsledky interpretovat opatrně, protože koncentrace nemusí odrážet maximální koncentraci. Naproti tomu, pokud jsou přítomny známky nebo příznaky toxicity theofylinu, vzorek séra by měl být odebrán co nejdříve, okamžitě analyzován a výsledek by měl být neprodleně oznámen zdravotnickému pracovníkovi. U pacientek, u kterých je podezření na sníženou vazbu na sérové proteiny (např. cirhóza, ženy během třetího trimestru těhotenství), by měla být změřena koncentrace nevázaného theofylinu a dávka upravena tak, aby se dosáhlo nenavázané koncentrace 6-12 mcg/ml. Koncentrace theofylinu ve slinách nelze spolehlivě použít k úpravě dávkování bez speciálních technik.
Účinky na laboratorní testy
důsledku svých farmakologických účinků theofylin v sérových koncentracích v rozmezí 10-20 mcg/ml mírně zvyšuje hladinu glukózy v plazmě (z průměru 88 mg% na 98 mg%), kyselinu močovou (z průměru 4 mg/dl do 6 mg/dl), volné mastné kyseliny (od průměru 451 μEq/L do 800 μEq/L, celkový cholesterol (od průměru 140 vs. 160 mg/dl), HDL (od průměru 36 do 50 mg /dl), poměr HDL/LDL (od průměru 0,5 do 0,7) a vylučování volného kortizolu močí (od průměru 44 do 63 mcg/24 h). Theofylin v sérových koncentracích v rozmezí 10-20 mcg/ml může také přechodně snížit sérové koncentrace trijodtyroninu (144 před, 131 po jednom týdnu a 142 ng/dl po 4 týdnech léčby theofylinem) Klinický význam těchto změn by měl být zvážen oproti potenciálnímu terapeutickému přínosu theofylinu u jednotlivých pacientů.
Karcinogeneze, mutageneze a poškození plodnosti
Dlouhodobé studie karcinogenity byly provedeny na myších (perorální dávky 30-150 mg/kg) a potkanech (perorální dávky 5-75 mg/kg). Výsledky čekají na vyřízení.
Theofylin byl studován u Ames salmonely, in vivo a in vitro cytogenetiky, mikronukleárních a ovariálních testovacích systémů čínského křečka a neprokázalo se, že je genotoxický.
Ve 14týdenní kontinuální šlechtitelské studii teofylin podávaný pářícím se párům myší B6C3F1 v perorálních dávkách 120, 270 a 500 mg/kg (přibližně 1,0-3,0násobek dávky pro člověka na bázi mg/m²) narušil plodnost, jak bylo prokázáno snížení počtu živých mláďat na vrh, snížení průměrného počtu vrhů na plodný pár a zvýšení v období březosti při vysoké dávce, stejně jako snížení podílu živě narozených mláďat při střední a vysoké dávce. Ve 13týdenních studiích toxicity byl theofylin podáván potkanům F344 a myším B6C3F1 v perorálních dávkách 40-300 mg/kg (přibližně 2,0násobek lidské dávky na základě mg/m²). Při vysoké dávce byla u obou druhů pozorována systémová toxicita včetně snížení hmotnosti varlat.
Těhotenství
Teratogenní účinky: Kategorie C
Ve studiích, ve kterých byly podávány březím myším, potkanům a králíkům během období organogeneze, měl theofylin teratogenní účinky.
Ve studiích na myších vyvolala jediná intraperitoneální dávka 100 mg/kg a vyšší (přibližně se rovná maximální doporučené perorální dávce pro dospělé na bázi mg/m²) během organogeneze rozštěp patra a digitální abnormality. Mikromélie, mikrognatie, PEC, subkutánní hematom, otevřená oční víčka a embryoletalita byly pozorovány při dávkách, které jsou přibližně dvojnásobkem maximální doporučené perorální dávky pro dospělé na základě mg/m².
Ve studii s potkany, kterým byla podávána dávka od početí až po organogenezi, způsobila perorální dávka 150 mg/kg/den (přibližně dvojnásobek maximální doporučené perorální dávky pro dospělé na základě mg/m²) digitální abnormality. Embryoletalita byla pozorována při subkutánní dávce 200 mg/kg/den (přibližně 4násobek maximální doporučené perorální dávky pro dospělé na základě mg/m²). Ve studii, ve které byly březím králíkům podávány dávky během organogeneze, intravenózní dávka 60 mg/kg/den (přibližně dvojnásobek maximální doporučené perorální dávky pro dospělé na bázi mg/m²), která způsobila smrt jedné srny a klinické příznaky u jiných, produkoval rozštěp patra a byl embryoletální. Dávky 15 mg/kg/den a vyšší (méně než maximální doporučená perorální dávka pro dospělé na bázi mg/m²) zvyšovaly výskyt kostních změn.
Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Theofylin by měl být během těhotenství podáván pouze tehdy, pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.
Kojící matky
Theofylin se vylučuje do mateřského mléka a může způsobit podrážděnost nebo jiné známky mírné toxicity u kojených dětí. Koncentrace theofylinu v mateřském mléce je přibližně ekvivalentní koncentraci v séru matky. Kojenec, který požil litr mateřského mléka obsahujícího 10-20 mcg/ml theofylinu denně, pravděpodobně dostane 10-20 mg theofylinu denně. Závažné nežádoucí účinky u kojence jsou nepravděpodobné, pokud matka nemá toxické koncentrace teofylinu v séru.
Pediatrické použití
Theofylin je bezpečný a účinný pro schválené indikace u dětských pacientů. Udržovací dávka teofylinu musí být u pediatrických pacientů zvolena s opatrností, protože rychlost clearance teofylinu je velmi variabilní v celém dětském věkovém rozmezí (viz KLINICKÁ FARMAKOLOGIE , , VAROVÁNÍ , a DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ , ).
Geriatrické použití
Starší pacienti jsou vystaveni významně většímu riziku výskytu závažné toxicity teofylinu než mladší pacienti v důsledku farmakokinetických a farmakodynamických změn spojených se stárnutím. Clearance theofylinu je snížena v průměru o 30 % u zdravých starších dospělých (> 60 let) ve srovnání se zdravými mladými dospělými. Clearance theofylinu může být dále snížena doprovodnými onemocněními převládajícími u starších osob, které dále zhoršují clearance tohoto léčiva a mají potenciál zvýšit sérové hladiny a potenciální toxicitu. Mezi tyto stavy patří zhoršená funkce ledvin, chronická obstrukční plicní nemoc, městnavé srdeční selhání, onemocnění jater a zvýšená prevalence užívání některých léků (viz OPATŘENÍ : DROGOVÉ INTERAKCE ) s potenciálem pro farmakokinetické a farmakodynamické interakce. Vazba na proteiny může být u starších osob snížena, což vede ke zvýšenému podílu celkové koncentrace theofylinu v séru ve farmakologicky aktivní nevázané formě. Starší pacienti se také zdají být citlivější k toxickým účinkům theofylinu po chronickém předávkování než mladší pacienti. U starších pacientů je nutná pečlivá pozornost při snižování dávky a časté monitorování sérových koncentrací theofylinu (viz OPATŘENÍ , Monitorování koncentrací teofylinu v séru , a DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ ).
Maximální denní dávka theofylinu u pacientů starších 60 let by obvykle neměla překročit 400 mg/den, pokud pacient nadále nemá symptomy a maximální koncentrace theofylinu v rovnovážném stavu v séru není DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ ). Dávky theofylinu vyšší než 400 mg/den by měly být u starších pacientů předepisovány s opatrností.
PŘEDÁVKOVAT
Všeobecné
Chronicita a charakter předávkování theofylinem významně ovlivňuje klinické projevy toxicity, léčbu a výsledek. Existují dva běžné projevy: (1) akutní předávkování, tj. požití jedné velké nadměrné dávky (> 10 mg/kg), ke kterému dochází v souvislosti s pokusem o sebevraždu nebo izolovanou chybou medikace, a (2) chronické předávkování, tj. požití opakovaných dávek, které jsou nadměrné pro pacientovu rychlost clearance theofylinu. Mezi nejčastější příčiny chronického předávkování theofylinem patří chyba pacienta nebo ošetřovatele v dávkování, lékař předepisující nadměrnou dávku nebo normální dávku za přítomnosti faktorů, o kterých je známo, že snižují rychlost clearance theofylinu, a zvýšení dávky v reakci na exacerbaci symptomů bez předchozího měření koncentrace teofylinu v séru, aby se zjistilo, zda je zvýšení dávky bezpečné.
Závažná toxicita z předávkování teofylinem je relativně vzácným jevem. V jedné zdravotnické organizaci byla frekvence hospitalizací pro chronické předávkování theofylinem asi 1 na 1000 osoboroků expozice. V jiné studii mezi 6000 vzorky krve získanými pro měření koncentrace theofylinu v séru z jakéhokoli důvodu od pacientů léčených na pohotovosti bylo 7 % v rozmezí 20-30 mcg/ml a 3 % byla > 30 mcg/ml. Přibližně dvě třetiny pacientů se sérovými koncentracemi theofylinu v rozmezí 20-30 mcg/ml měly jeden nebo více projevů toxicity, zatímco > 90 % pacientů s koncentracemi theofylinu v séru > 30 mcg/ml bylo klinicky intoxikováno. Podobně v jiných zprávách je závažná toxicita theofylinu pozorována hlavně při sérových koncentracích > 30 mcg/ml.
Několik studií popsalo klinické projevy předávkování teofylinem a pokusilo se určit faktory, které predikují život ohrožující toxicitu. Obecně platí, že u pacientů, u kterých došlo k akutnímu předávkování, je menší pravděpodobnost výskytu záchvatů než u pacientů, kteří prodělali chronické předávkování, pokud vrcholová koncentrace theofylinu v séru není > 100 mcg/ml. Po chronickém předávkování se mohou při koncentracích theofylinu v séru > 30 mcg/ml objevit generalizované záchvaty, život ohrožující srdeční arytmie a smrt. Závažnost toxicity po chronickém předávkování silněji koreluje s věkem pacienta než maximální koncentrace teofylinu v séru; pacienti starší 60 let jsou po chronickém předávkování vystaveni největšímu riziku závažné toxicity a mortality. Preexistující nebo souběžné onemocnění může také významně zvýšit náchylnost pacienta k určité toxické manifestaci, např. pacienti s neurologickými poruchami mají zvýšené riziko záchvatů a pacienti se srdečním onemocněním mají zvýšené riziko srdečních arytmií pro danou koncentraci teofylinu v séru ve srovnání pacientům bez základního onemocnění.
Četnost různých hlášených projevů předávkování theofylinem podle způsobu předávkování je uvedena v tabulce IV. Mezi další projevy toxicity theofylinu patří zvýšení sérového vápníku, kreatinkinázy, myoglobinu a počtu leukocytů, snížení sérového fosfátu a hořčíku, akutní infarkt myokardu a retence moči u mužů s obstrukční uropatií. Záchvaty spojené se sérovými koncentracemi theofylinu > 30 mcg/ml jsou často rezistentní na antikonvulzivní léčbu a mohou vést k nevratnému poškození mozku, pokud nejsou rychle kontrolovány. Smrt na toxicitu theofylinu je nejčastěji sekundární k zástavě srdečního dýchání a/nebo hypoxické encefalopatii po prodloužených generalizovaných záchvatech nebo nezvladatelných srdečních arytmiích způsobujících hemodynamické zhoršení.
Řízení předávkování
Obecná doporučení pro pacienty s příznaky předávkování teofylinem nebo koncentracemi teofylinu v séru > 30 mcg/ml (Poznámka: Koncentrace teofylinu v séru se mohou po předvedení pacienta k lékařské péči dále zvyšovat.)
Při současném zavádění léčby kontaktujte regionální toxikologické centrum, kde získáte aktualizované informace a rady ohledně individualizace následujících doporučení.
Ústav podpůrné péče, včetně zřízení nitrožilního vstupu, udržování dýchacích cest a elektrokardiografického monitorování.
Léčba záchvatů
Vzhledem k vysoké morbiditě a mortalitě spojené se záchvaty vyvolanými teofylinem by léčba měla být rychlá a agresivní. Antikonvulzivní léčba by měla být zahájena intravenózním benzodiazepinem, např. diazepamem, v přírůstcích 0,1-0,2 mg/kg každé 1-3 minuty, dokud záchvaty neustanou. Opakované záchvaty by měly být léčeny nasycovací dávkou fenobarbitalu (20 mg/kg v infuzi po dobu 30–60 minut). Případové studie předávkování teofylinem u lidí a studií na zvířatech naznačují, že fenytoin je neúčinný při ukončení záchvatů vyvolaných teofylinem. Dávky benzodiazepinů a fenobarbitalu potřebné k ukončení záchvatů vyvolaných teofylinem se blíží dávkám, které mohou způsobit těžkou respirační depresi nebo zástavu dýchání; zdravotnický pracovník by proto měl být připraven poskytnout asistovanou ventilaci. Starší pacienti a pacienti s CHOPN mohou být náchylnější k respiračním tlumivým účinkům antikonvulziv. K ukončení opakovaných záchvatů nebo status epilepticus může být nutné kóma vyvolané barbituráty nebo podání celkové anestezie. Celková anestezie by měla být používána s opatrností u pacientů s předávkováním theofylinem, protože fluorovaná těkavá anestetika mohou senzibilizovat myokard na endogenní katecholaminy uvolňované theofylinem. Zdá se, že enfluran je s tímto účinkem spojen méně pravděpodobně než halothan, a proto může být bezpečnější. Neuromuskulární blokátory samotné by neměly být používány k ukončení záchvatů, protože ruší muskuloskeletální projevy bez ukončení záchvatové aktivity v mozku.
Předvídejte potřebu antikonvulziv
pacientů s předávkováním teofylinem, kteří jsou vystaveni vysokému riziku záchvatů vyvolaných teofylinem, např. pacienti s akutním předávkováním a koncentracemi theofylinu v séru > 100 mcg/ml nebo chronickým předávkováním u pacientů ve věku > 60 let s koncentracemi theofylinu v séru > 30 mcg/ml je třeba počítat s potřebou antikonvulzivní léčby. Benzodiazepiny, jako je diazepam, by měly být nataženy do injekční stříkačky a drženy u lůžka pacienta a lékařský personál kvalifikovaný k léčbě záchvatů by měl být okamžitě k dispozici. U vybraných pacientů s vysokým rizikem záchvatů vyvolaných teofylinem je třeba zvážit podávání profylaktické antikonvulzivní léčby. Situace, kdy by měla být u vysoce rizikových pacientů zvážena profylaktická antikonvulzivní léčba, zahrnují očekávaná zpoždění v zavádění metod pro mimotělní odstranění theofylinu (např. převoz vysoce rizikového pacienta z jednoho zdravotnického zařízení do jiného za účelem mimotělního odstranění) a klinické okolnosti, které významně narušují úsilí ke zvýšení clearance theofylinu (např. novorozenec, kde dialýza nemusí být technicky proveditelná, nebo pacient se zvracením nereagujícím na antiemetika, který není schopen tolerovat vícenásobné perorální podání aktivního uhlí). Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že profylaktické podávání fenobarbitalu, ale ne fenytoinu, oddaluje nástup generalizovaných záchvatů vyvolaných theofylinem a zvyšuje dávku theofylinu potřebnou k vyvolání záchvatů (tj. výrazně zvyšuje LD50). Ačkoli neexistují žádné kontrolované studie u lidí, nasycovací dávka intravenózního fenobarbitalu (20 mg/kg infuzí po dobu 60 minut) může oddálit život ohrožující záchvaty u vysoce rizikových pacientů nebo jim zabránit, zatímco snahy o zvýšení clearance theofylinu pokračují. Fenobarbital může způsobit respirační depresi, zejména u starších pacientů a pacientů s CHOPN.
Léčba srdečních arytmií
Sinusová tachykardie a jednoduché ventrikulární předčasné tepy nejsou předzvěstí život ohrožujících arytmií, nevyžadují léčbu při absenci hemodynamického kompromisu a odeznívají s klesajícími koncentracemi teofylinu v séru. Jiné arytmie, zejména ty, které jsou spojeny s hemodynamickým kompromisem, by měly být léčeny antiarytmickou terapií vhodnou pro daný typ arytmie.
Gastrointestinální dekontaminace
Perorální aktivní uhlí (0,5 g/kg až 20 g a opakujte alespoň jednou 1-2 hodiny po první dávce) je mimořádně účinné při blokování absorpce theofylinu v gastrointestinálním traktu, i když je podáváno několik hodin po požití. Pokud pacient zvrací, je třeba živočišné uhlí podat nazogastrickou sondou nebo po podání antiemetika. Je třeba se vyhnout fenothiazinovým antiemetikům, jako je prochlorperazin nebo perfenazin, protože mohou snížit práh záchvatů a často způsobit dystonické reakce. Jedna dávka sorbitolu může být použita k podpoře stolice, aby se usnadnilo odstranění theofylinu vázaného na dřevěné uhlí z gastrointestinálního traktu. Sorbitol by se však měl dávkovat opatrně, protože je to silné projímadlo, které může způsobit hluboké abnormality tekutin a elektrolytů, zejména po více dávkách. U malých dětí a po první dávce u dospívajících a dospělých je třeba se vyhnout komerčně dostupným fixním kombinacím tekutého živočišného uhlí a sorbitolu, protože neumožňují individualizaci dávkování živočišného uhlí a sorbitolu. Při předávkování teofylinem je třeba se vyvarovat sirupu Ipecac. Přestože ipecac vyvolává zvracení, nesnižuje absorpci theofylinu, pokud není podán do 5 minut po požití, a dokonce i poté je méně účinný než perorální aktivní uhlí. Kromě toho může zvracení vyvolané ipecakem přetrvávat několik hodin po jedné dávce a významně snížit retenci a účinnost perorálního aktivního uhlí.
Serum Theophy lline
Monitorování koncentrace Koncentrace teofylinu v séru by měla být měřena ihned po podání, o 2–4 hodiny později a poté v dostatečných intervalech, např. každé 4 hodiny, aby bylo možné rozhodnout o léčbě a posoudit účinnost terapie. Koncentrace teofylinu v séru se mohou po předvedení pacienta k lékařské péči dále zvyšovat v důsledku pokračující absorpce teofylinu z gastrointestinálního traktu. Sériové monitorování sérových koncentrací teofylinu v séru by mělo pokračovat, dokud není jasné, že koncentrace již neroste a vrátila se na netoxické úrovně.
Obecné monitorování
Postupy Elektrokardiografické monitorování by mělo být zahájeno při prezentaci a mělo by pokračovat, dokud se hladina teofylinu v séru nevrátí na netoxickou úroveň. Elektrolyty v séru a glukóza by měly být měřeny při výskytu a ve vhodných intervalech indikovaných klinickými okolnostmi. Abnormality tekutin a elektrolytů by měly být okamžitě opraveny. Monitorování a léčba by měly pokračovat, dokud koncentrace v séru neklesne pod 20 mcg/ml.
Zvyšte clearance theofylinu
Vícedávkové perorální aktivní uhlí (např. 0,5 mg/kg až 20 g každé dvě hodiny) zvyšuje clearance theofylinu alespoň dvojnásobně adsorpcí theofylinu vylučovaného do gastrointestinálních tekutin. Živočišné uhlí musí být zadrženo v gastrointestinálním traktu a projít jím, aby bylo účinné; zvracení by proto mělo být kontrolováno podáváním vhodných antiemetik. Alternativně může být živočišné uhlí podáváno kontinuálně nazogastrickou sondou ve spojení s vhodnými antiemetiky. Jedna dávka sorbitolu může být podána s aktivním uhlím pro podporu stolice pro usnadnění clearance adsorbovaného theofylinu z gastrointestinálního traktu. Sorbitol samotný nezvyšuje clearance theofylinu a měl by být podáván s opatrností, aby se zabránilo nadměrné stolici, která může mít za následek závažné nerovnováhy tekutin a elektrolytů. U malých dětí a po první dávce u dospívajících a dospělých je třeba se vyhnout komerčně dostupným fixním kombinacím tekutého živočišného uhlí a sorbitolu, protože neumožňují individualizaci dávkování živočišného uhlí a sorbitolu. U pacientů s nezvladatelným zvracením by měly být zavedeny mimotělní metody odstranění theofylinu (viz PŘEDÁVKOVÁNÍ , Mimotělní odstranění ).
Konkrétní doporučení
Akutní předávkování
Chronické předávkování
Mimotělní odstranění
Zvýšení rychlosti clearance theofylinu mimotělními metodami může rychle snížit sérové koncentrace, ale je třeba zvážit rizika postupu oproti potenciálnímu přínosu. Hemoperfuze aktivním uhlím je nejúčinnější metodou mimotělního odstranění, zvyšuje clearance theofylinu až šestinásobně, ale mohou se objevit závažné komplikace, včetně hypotenze, hypokalcémie, spotřeby krevních destiček a krvácivých diatéz. Hemodialýza je přibližně stejně účinná jako vícedávkové perorální aktivní uhlí a má nižší riziko závažných komplikací než hemoperfuze s aktivním uhlím. Hemodialýza by měla být zvážena jako alternativa, když hemoperfuze živočišným uhlím není proveditelná a vícedávkové perorální živočišné uhlí je neúčinné kvůli nezvládnutelnému zvracení. Koncentrace theofylinu v séru se mohou po přerušení hemoperfuze aktivním uhlím nebo hemodialýzy vrátit o 5-10 mcg/ml v důsledku redistribuce theofylinu z tkáňového kompartmentu. Peritoneální dialýza je pro odstranění theofylinu neúčinná; výměnné transfuze u novorozenců byly minimálně účinné.
KONTRAINDIKACE
Uniphyl (tableta bezvodého theofylinu) ® je kontraindikován u pacientů s anamnézou přecitlivělosti na theofylin nebo jiné složky přípravku.
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
Mechanismus působení
Theofylin má dva odlišné účinky v dýchacích cestách pacientů s reverzibilní obstrukcí; relaxace hladkého svalstva (tj. bronchodilatace) a potlačení odezvy dýchacích cest na podněty (tj. nebronchodilatační profylaktické účinky). Zatímco mechanismy účinku theofylinu nejsou s jistotou známy, studie na zvířatech naznačují, že bronchodilatace je zprostředkována inhibicí dvou izoenzymů fosfodiesterázy (PDE III a v menší míře PDE IV), zatímco nebronchodilatační profylaktické účinky jsou pravděpodobně zprostředkované jedním nebo více různými molekulárními mechanismy, které nezahrnují inhibici PDE III nebo antagonismus adenosinových receptorů. Zdá se, že některé nepříznivé účinky spojené s theofylinem jsou zprostředkovány inhibicí PDE III (např. hypotenze, tachykardie, bolest hlavy a zvracení) a antagonismem adenosinového receptoru (např. změny průtoku krve mozkem).
Theofylin zvyšuje sílu kontrakce bráničních svalů. Zdá se, že tento účinek je způsoben zvýšením absorpce vápníku prostřednictvím kanálu zprostředkovaného adenosinem.
Vztah koncentrace-účinek séra
K bronchodilataci dochází v rozmezí koncentrací teofylinu v séru 5-20 mcg/ml. Ve většině studií bylo zjištěno, že klinicky významné zlepšení kontroly symptomů vyžaduje maximální sérové koncentrace theofylinu > 10 mcg/ml, ale pacienti s mírným onemocněním mohou mít prospěch z nižších koncentrací. Při koncentracích theofylinu v séru > 20 mcg/ml se frekvence i závažnost nežádoucích účinků zvyšují. Obecně platí, že udržováním maximálních koncentrací teofylinu v séru mezi 10 a 15 mcg/ml se dosáhne většiny potenciálního terapeutického přínosu léku při minimalizaci rizika závažných nežádoucích účinků.
Farmakokinetika
Přehled
Theofylin je rychle a úplně absorbován po perorálním podání v roztoku nebo pevné perorální lékové formě s okamžitým uvolňováním. Theofylin nepodléhá žádné významné presystémové eliminaci, distribuuje se volně do beztukových tkání a je rozsáhle metabolizován v játrech.
Farmakokinetika theofylinu se u podobných pacientů značně liší a nelze ji předpovědět podle věku, pohlaví, tělesné hmotnosti nebo jiných demografických charakteristik. Kromě toho některá souběžná onemocnění a změny normální fyziologie (viz tabulka I) a současné podávání jiných léků (viz tabulka II) mohou významně změnit farmakokinetické charakteristiky theofylinu. V některých studiích, zejména u akutně nemocných pacientů, byla také popsána variabilita metabolismu v rámci jednotlivých subjektů. Doporučuje se proto často měřit sérové koncentrace theofylinu u akutně nemocných pacientů (např. ve 24hodinových intervalech) a pravidelně u pacientů, kteří dostávají dlouhodobou léčbu, např. v 6-12měsíčních intervalech. Častější měření by měla být prováděna za přítomnosti jakéhokoli stavu, který může významně změnit clearance theofylinu (viz BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ, Laboratorní testy ).
TABULKA I. Průměr a rozsah celkové tělesné clearance a poločasu theofylinu související s věkem a změněnými fyziologickými stavy.¶
Poznámka: Kromě výše uvedených faktorů je clearance theofylinu zvýšena a poločas rozpadu snížen dietami s nízkým obsahem sacharidů/vysokým obsahem bílkovin, parenterální výživou a každodenní konzumací hovězího masa pečeného na dřevěném uhlí. Dieta s vysokým obsahem sacharidů/nízkým obsahem bílkovin může snížit clearance a prodloužit poločas teofylinu.
Vstřebávání
Uniphyl (bezvodá tableta teofylinu) ® podaný v nasyceném stavu se po perorálním podání zcela vstřebá.
Ve zkřížené studii s jednou dávkou byly dvě 400mg tablety Uniphyl (tableta bezvodého teofylinu) podány 19 normálním dobrovolníkům ráno nebo večer bezprostředně po stejném standardizovaném jídle (769 kalorií skládajících se z 97 gramů sacharidů, 33 gramů bílkovin a 27 gramů Tlustý). Neexistoval žádný důkaz o uvolnění dávky ani nebyly zjištěny žádné významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech, které lze připsat době podávání léku. V ranní větvi byly farmakokinetické parametry AUC = 241,9 ± 83,0 mcg h/ml, Cmax = 9,3 ± 2,0 mcg/ml, Tmax = 12,8 ± 4,2 hodin. Ve večerní větvi byly farmakokinetické parametry AUC = 219,7 ± 83,0 mcg h/ml, Cmax = 9,2 ± 2,0 mcg/ml, Tmax = 12,5 ± 4,2 hodin.
Studie, ve které byly tablety Uniphyl (tableta bezvodého teofylinu) 400 mg podávány 17 nakrmeným dospělým astmatikům, poskytla podobné křivky závislosti hladiny theofylinu na čase při podávání ráno nebo večer. Sérové hladiny byly obecně vyšší ve večerním režimu, ale mezi těmito dvěma režimy nebyly žádné statisticky významné rozdíly.
Studie s jednorázovou dávkou u 15 normálních dobrovolníků mužského pohlaví nalačno, jejichž střední eliminační poločas inherentní theofylinu byl ověřen tekutým teofylinovým produktem na 6,9 ± 2,5 (SD) hodin, byly podány dvě nebo tři 400mg Uniphyl (tableta bezvodého teofylinu) ® . Relativní biologická dostupnost přípravku Uniphyl (tableta bezvodého teofylinu) podaného nalačno ve srovnání s přípravkem s okamžitým uvolňováním byla 59 %. Vrcholové hladiny theofylinu v séru se objevily za 6,9 ± 5,2 (SD) hodin, přičemž normalizovaná (na 800 mg) maximální hladina byla 6,2 ± 2,1 (SD). Zdánlivý poločas eliminace pro tablety 400 mg Uniphyl (bezvodá tableta teofylinu) byl 17,2 ± 5,8 (SD) hodin.
Farmakokinetika v ustáleném stavu byla stanovena ve studii u 12 pacientů nalačno s chronickou reverzibilní obstrukční plicní nemocí. Všem byly podávány dvě 400 mg tablety Uniphyl (bezvodá tableta teofylinu) podávané jednou denně ráno a referenční přípravek s řízeným uvolňováním BID podávaný jako dvě 200 mg tablety podávané s odstupem 12 hodin. Farmakokinetické parametry získané pro tablety Uniphyl (bezvodá teofylinová tableta) podávané v dávkách 800 mg jednou denně ráno byly prakticky totožné s odpovídajícími parametry pro referenční léčivo, když bylo podáváno jako 400 mg dvakrát denně. Konkrétně hodnoty AUC, Cmax a Cmin získané v této studii byly následující:
Studie s jednorázovou dávkou, ve kterých byly subjekty nalačno po dobu dvanácti (12) hodin před a další čtyři (4) hodiny po podání dávky, prokázaly sníženou biologickou dostupnost ve srovnání s dávkováním s jídlem. Jedna studie s jednorázovou dávkou u 20 normálních dobrovolníků, kterým byly ráno podávány dvě (2) 400 mg tablety, porovnávala dávkování za těchto podmínek nalačno s dávkováním bezprostředně před standardizovanou snídaní (769 kalorií, skládajících se z 97 gramů sacharidů, 33 gramů bílkovin a 27 gramů tuku). Za podmínek sypání byly farmakokinetické parametry: AUC = 231,7 ± 92,4 mcg h/ml, Cmax = 8,4 ± 2,6 mcg/ml, Tmax = 17,3 ± 6,7 hodin. Za podmínek nalačno byly tyto parametry AUC = 141,2 ± 6,53 mcg h/ml, Cmax = 5,5 ± 1,5 mcg/ml, Tmax = 6,5 ± 2,1 hodiny.
Další studie s jednorázovou dávkou u 21 normálních mužských dobrovolníků, kterým byla dávka podávána večer, porovnávala půst se standardizovaným vysoce kalorickým jídlem s vysokým obsahem tuku (870–1 020 kalorií, skládající se z 33 gramů bílkovin, 55–75 gramů tuku, 58 gramů sacharidů). V rameni nalačno dostaly subjekty jednu tabletu Uniphyl (bezvodá theofylinová tableta)® 400 mg tabletu ve 20 hodin po osmihodinovém hladovění, po kterém následovalo další čtyřhodinové hladovění. V rameni s jídlem byla subjektům opět podávána jedna tableta 400 mg Uniphyl (tableta bezvodého teofylinu), ale ve 20 hodin bezprostředně po standardizovaném jídle s vysokým obsahem tuku, jak je uvedeno výše. Farmakokinetické parametry (normalizované na 800 mg) po jídle byly AUC = 221,8 ± 40,9 mcg h/ml, Cmax = 10,9 ± 1,7 mcg/ml, Tmax = 11,8 ± 2,2 hodin. V rameni nalačno byly farmakokinetické parametry (normalizované na 800 mg) AUC = 146,4 ± 40,9 mcg h/ml, Cmax = 6,7 ± 1,7 mcg/ml, Tmax = 7,3 ± 2,2 hodiny.
Podání jedné dávky Uniphylu (tableta bezvodého teofylinu) zdravým normálním dobrovolníkům za podmínek dlouhodobého hladovění (alespoň 10 hodin přes noc nalačno před podáním a poté další čtyři (4) hodiny nalačno po podání) vede ke snížení biologické dostupnosti. Nedošlo však k žádnému selhání tohoto aplikačního systému, které by vedlo k náhlému a neočekávanému uvolnění velkého množství theofylinu s tabletami Uniphyl (bezvodá tableta theofylinu), i když byly podávány s vysoce tučným a kalorickým jídlem.
Podobné studie byly provedeny s tabletou 600 mg Uniphyl (tableta bezvodého teofylinu). Studie s jednorázovou dávkou u 24 subjektů se stanovenou clearance theofylinu ≤ 4 l/hod srovnávala farmakokinetické hodnocení jedné tablety 600 mg Uniphyl (tableta bezvodého teofylinu) a jedné a půl 400 mg tablety Uniphyl (tableta bezvodého teofylinu) za podmínek sytosti (s použitím standardní stravy s vysokým obsahem tuku) a nalačno. Výsledky této čtyřcestné randomizované zkřížené studie prokazují bioekvivalenci 400 mg a 600 mg tablet Uniphyl (tableta bezvodého theofylinu). Za podmínek nasycení byly farmakokinetické výsledky pro jednu a půl 400 mg tablety AUC = 214,64 ± 55,88 mcg h/ml, Cmax = 10,58 ± 2,21 mcg/ml a Tmax = 9,00 ± 2,660 mg a pro tabletu byly AUC = 207,85 ± 48,9 mcg h/ml, Cmax = 10,39 ± 1,91 mcg/ml a Tmax = 9,58 ± 1,86 hodin. Za podmínek nalačno byly farmakokinetické výsledky pro jednu a půl 400 mg tablety AUC = 191,85 ± 51,1 mcg h/ml, Cmax = 7,37 ± 1,83 mcg/ml a Tmax = 8,08 ± 4,39 hodin; a pro 600 mg tabletu byly AUC = 199,39 ± 70,27 mcg h/ml, Cmax = 7,66 ± 2,09 mcg/ml a Tmax = 9,67 ± 4,89 hodin.
této studii byly průměrné poměry nasycení/lačno pro jednu a polovinu 400 mg tablety a 600 mg tablety přibližně 112 %, respektive 104 %.
V jiné studii byla zkoumána biologická dostupnost 600 mg tablety Uniphyl (bezvodá tableta teofylinu) při ranním a večerním podání. Tato zkřížená studie s jednorázovou dávkou u 22 zdravých mužů byla provedena za podmínek výživy (standardní strava s vysokým obsahem tuku). Výsledky neprokázaly žádný klinicky významný rozdíl v biologické dostupnosti 600 mg tablety Uniphyl (bezvodá tableta teofylinu) podávané ráno nebo večer. Výsledky byly: AUC = 233,6 ± 45,1 mcg h/ml, Cmax = 10,6 ± 1,3 mcg/ml a Tmax = 12,5 ± 3,2 hodiny s ranním dávkováním; AUC = 209,8 ± 46,2 mcg h/ml, Cmax = 9,7 ± 1,4 mcg/ml a Tmax = 13,7 ± 3,3 hodiny při večerním dávkování. Poměr PM/AM byl 89,3 %.
Absorpční charakteristiky tablet Uniphyl® (teofylin, bezvodý) byly rozsáhle studovány. Studie zkřížené biologické dostupnosti v ustáleném stavu u 22 normálních mužů porovnávala dvě tablety Uniphyl (bezvodá teofylinová tableta) 400 mg tablety podávané každých 24 hodin v 8 hodin ráno bezprostředně po snídani s referenčním teofylinovým přípravkem s řízeným uvolňováním podávaným dvakrát denně nakrmeným jedincům v 8 hodin ráno bezprostředně po snídani a 20 hodin bezprostředně po večeři (769 kalorií, skládající se z 97 gramů sacharidů, 33 gramů bílkovin a 27 gramů tuku).
Farmakokinetické parametry pro Uniphyl (tableta bezvodého theofylinu) 400 mg tablety za těchto podmínek ustáleného stavu byly AUC = 203,3 ± 87,1 mcg h/ml, Cmax = 12,1 ± 3,8 mcg/ml, Cmin = 4,50 ± 8 = 3,6, T6 ± 8,6,.. hodin. Pro referenční produkt BID byly farmakokinetické parametry AUC = 219,2 ± 88,4 mcg h/ml, Cmax = 11,0 ± 4,1 mcg/ml, Cmin = 7,28 ± 3,5, Tmax = 6,9 ± 3,4 hodin. Průměrná procentuální fluktuace [(Cmax-Cmin/Cmin)x100] = 169 % pro režim jednou denně a 51 % pro režim referenčního přípravku BID.
Biologická dostupnost 600mg tablety Uniphyl (tableta bezvodého teofylinu) byla dále hodnocena ve studii s opakovanými dávkami v ustáleném stavu u 26 zdravých mužů srovnávající 600mg tabletu s jednou a půl 400mg tabletami Uniphyl (bezvodá theofylinová tableta). Všichni jedinci měli již dříve stanovenou clearance theofylinu ≤ 4 l/hod a dostávali dávky jednou denně po dobu 6 dnů za podmínek nasycení. Výsledky neukázaly žádný klinicky významný rozdíl mezi režimy tablet 600 mg a jeden a půl 400 mg Uniphyl (tablety bez teofylinu). Výsledky v ustáleném stavu byly:
Poměr biologické dostupnosti pro tablety 600/400 mg byl 98,8 %. Za všech podmínek studie je tedy 600mg tableta bioekvivalentní jedné a půl 400mg tabletě.
Studie ukazují, že pokud byly subjekty buď důsledně krmeny nebo trvale hladověly, existuje podobná biologická dostupnost při podávání tablet Uniphyl (bezvodá theofylinová tableta) jednou denně, ať už se podává ráno nebo večer.
Rozdělení
Jakmile theofylin vstoupí do systémové cirkulace, asi 40 % se váže na plazmatické bílkoviny, především albumin. Nevázaný theofylin se distribuuje do tělesné vody, ale špatně se distribuuje do tělesného tuku. Zdánlivý distribuční objem theofylinu je přibližně 0,45 l/kg (rozmezí 0,3-0,7 l/kg) na základě ideální tělesné hmotnosti. Theofylin volně prochází placentou, do mateřského mléka a do mozkomíšního moku (CSF). Koncentrace teofylinu ve slinách se blíží koncentracím nenavázaného v séru, ale nejsou spolehlivé pro rutinní nebo terapeutické monitorování, pokud nejsou použity speciální techniky. Ke zvýšení distribučního objemu theofylinu, především v důsledku snížení vazby na plazmatické proteiny, dochází u nedonošených novorozenců, pacientů s jaterní cirhózou, nekorigovanou acidémií, u starších osob a u žen ve třetím trimestru těhotenství. V takových případech může pacient vykazovat známky toxicity při celkových (vázaných+nevázaných) sérových koncentracích theofylinu v terapeutickém rozmezí (10-20 mcg/ml) v důsledku zvýšených koncentrací farmakologicky aktivního nevázaného léčiva. Podobně může mít pacient se sníženou vazbou theofylinu subterapeutickou celkovou koncentraci léčiva, zatímco farmakologicky aktivní nenavázaná koncentrace je v terapeutickém rozmezí. Pokud se měří pouze celková koncentrace teofylinu v séru, může to vést ke zbytečnému a potenciálně nebezpečnému zvýšení dávky. U pacientů se sníženou vazbou na proteiny poskytuje měření koncentrace nenavázaného teofylinu v séru spolehlivější způsob úpravy dávkování než měření celkové koncentrace teofylinu v séru. Obecně by koncentrace nevázaného theofylinu měly být udržovány v rozmezí 6-12 mcg/ml.
Metabolismus
Po perorálním podání nedochází u theofylinu k žádné měřitelné eliminaci při prvním průchodu játry. U dospělých a dětí starších jednoho roku je přibližně 90 % dávky metabolizováno v játrech. Biotransformace probíhá demethylací na 1-methylxanthin a 3-methylxanthin a hydroxylací na kyselinu 1,3-dimethylmočovou. 1-methylxanthin je dále hydroxylován xanthinoxidázou na kyselinu 1-methylmočovou. Asi 6 % dávky theofylinu je N-methylováno na kofein. Demethylace theofylinu na 3-methylxanthin je katalyzována cytochromem P-450 1A2, zatímco cytochromy P-450 2E1 a P-450 3A3 katalyzují hydroxylaci na kyselinu 1,3-dimethylmočovou. Zdá se, že demethylace na 1-methylxanthin je katalyzována buď cytochromem P-450 1A2 nebo blízce příbuzným cytochromem. U novorozenců chybí N-demethylační dráha, zatímco funkce hydroxylační dráhy je výrazně nedostatečná. Aktivita těchto drah se pomalu zvyšuje na maximální úrovně do jednoho roku věku.
Kofein a 3-methylxanthin jsou jediné teofylinové metabolity s farmakologickou aktivitou. 3-methylxanthin má přibližně jednu desetinu farmakologické aktivity teofylinu a sérové koncentrace u dospělých s normální funkcí ledvin jsou
Jak N-demethylační, tak hydroxylační cesty biotransformace theofylinu jsou kapacitně omezené. Vzhledem k široké interindividuální variabilitě rychlosti metabolismu theofylinu může u některých pacientů začít nelinearita eliminace při koncentracích theofylinu v séru DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ, Tabulka VI ). Přesná předpověď závislosti metabolismu theofylinu na dávce u pacientů a priori není možná, ale pacienti s velmi vysokými počátečními rychlostmi clearance (tj. nízkými rovnovážnými koncentracemi theofylinu v séru při nadprůměrných dávkách) mají největší pravděpodobnost výskytu velkých změn v séru. koncentrace theofylinu v reakci na změny dávkování.
Vylučování
novorozenců se přibližně 50 % dávky theofylinu vylučuje v nezměněné podobě močí. Po prvních třech měsících života se přibližně 10 % dávky theofylinu vylučuje v nezměněné podobě močí. Zbytek je vylučován močí hlavně jako kyselina 1,3-dimethylurová (35-40 %), kyselina 1-methylurová (20-25 %) a 3-methylxanthin (15-20 %). Vzhledem k tomu, že malé množství theofylinu se vylučuje v nezměněné podobě močí a protože aktivní metabolity theofylinu (tj. kofein, 3-methylxanthin) se nekumulují na klinicky významné hladiny ani při konečném stádiu onemocnění ledvin, není nutná úprava dávkování pro renální insuficienci u dospělých a dětí starších 3 měsíců. Naproti tomu velká část dávky theofylinu vylučovaná močí jako nezměněný theofylin a kofein u novorozenců vyžaduje pečlivou pozornost snížení dávky a časté monitorování sérových koncentrací theofylinu u novorozenců se sníženou funkcí ledvin (viz VAROVÁNÍ ).
Sérové koncentrace v ustáleném stavu
Po opakovaných dávkách theofylinu je u dospělých dosaženo ustáleného stavu za 30-65 hodin (průměrně 40 hodin). V ustáleném stavu při dávkovacím režimu s 24hodinovými intervaly je očekávaná střední minimální koncentrace přibližně 50 % průměrné maximální koncentrace, za předpokladu průměrného poločasu theofylinu 8 hodin. Rozdíl mezi maximálními a minimálními koncentracemi je větší u pacientů s rychlejší clearance theofylinu. U těchto pacientů může být podávání Uniphylu (tableta bezvodého teofylinu) ® vyžadováno častěji (každých 12 hodin).
Zvláštní populace (průměrné hodnoty clearance a poločasu jsou uvedeny v tabulce I)
Geriatrický
Clearance theofylinu je snížena v průměru o 30 % u zdravých starších dospělých (> 60 let) ve srovnání se zdravými mladými dospělými. U starších pacientů je nutná pečlivá pozornost při snižování dávky a časté monitorování sérových koncentrací theofylinu (viz VAROVÁNÍ ).
Pediatrie
Clearance theofylinu je u novorozenců velmi nízká (viz VAROVÁNÍ ). Clearance theofylinu dosahuje maximálních hodnot do jednoho roku věku, zůstává relativně konstantní do přibližně 9 let věku a poté pomalu klesá přibližně o 50 % na hodnoty u dospělých přibližně ve věku 16 let. Renální exkrece nezměněného theofylinu u novorozenců činí přibližně 50 % ve srovnání s přibližně 10 % u dětí starších tří měsíců au dospělých. U pediatrických pacientů je nutná pečlivá pozornost při výběru dávkování a monitorování sérových koncentrací theofylinu (viz VAROVÁNÍ a DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ ).
Rod
Rozdíly mezi pohlavími v clearance theofylinu jsou relativně malé a je nepravděpodobné, že by měly klinický význam. Významné snížení clearance theofylinu však bylo hlášeno u žen 20. den menstruačního cyklu a během třetího trimestru těhotenství.
Závod
Farmakokinetické rozdíly v clearance theofylinu způsobené rasou nebyly studovány.
Renální insuficience
Pouze malá část, např. asi 10 %, podané dávky theofylinu se vylučuje v nezměněné podobě močí dětí starších tří měsíců a dospělých. Vzhledem k tomu, že malé množství theofylinu je vylučováno v nezměněné podobě močí a protože aktivní metabolity theofylinu (tj. kofein, 3-methylxanthin) se nekumulují na klinicky významné hladiny ani při konečném stádiu onemocnění ledvin, není u dospělých nutná úprava dávkování pro renální insuficienci a děti starší 3 měsíců. Naproti tomu přibližně 50 % podané dávky theofylinu se u novorozenců vyloučí v nezměněné podobě močí. U novorozenců se sníženou funkcí ledvin je nutná pečlivá pozornost při snižování dávky a časté monitorování sérových koncentrací theofylinu (viz VAROVÁNÍ ).
Jaterní nedostatečnost
Clearance theofylinu je snížena o 50 % nebo více u pacientů s jaterní insuficiencí (např. cirhóza, akutní hepatitida, cholestáza). U pacientů se sníženou funkcí jater je nutná pečlivá pozornost při snižování dávky a časté monitorování sérových koncentrací theofylinu (viz VAROVÁNÍ ).
Městnavé srdeční selhání (CHF)
Clearance theofylinu je u pacientů s CHF snížena o 50 % nebo více. Zdá se, že rozsah snížení clearance theofylinu u pacientů s CHF přímo koreluje se závažností srdečního onemocnění. Protože clearance theofylinu je nezávislá na průtoku krve játry, zdá se, že snížení clearance je způsobeno spíše poruchou funkce hepatocytů než sníženou perfuzí. U pacientů s CHF je nutná pečlivá pozornost snížení dávky a časté monitorování sérových koncentrací theofylinu (viz VAROVÁNÍ ).
Kuřáci
Zdá se, že kouření tabáku a marihuany zvyšuje clearance theofylinu indukcí metabolických drah. Bylo prokázáno, že clearance theofylinu se u mladých dospělých kuřáků tabáku zvýšila přibližně o 50 % au starších kuřáků tabáku přibližně o 80 % ve srovnání s nekuřáky. Bylo také prokázáno, že pasivní kouření zvyšuje clearance theofylinu až o 50 %. Abstinence od kouření tabáku po dobu jednoho týdne způsobuje snížení clearance theofylinu přibližně o 40 %. U pacientů, kteří přestanou kouřit, je nutná pečlivá pozornost snížení dávky a časté monitorování sérových koncentrací theofylinu (viz VAROVÁNÍ ). Ukázalo se, že použití nikotinové žvýkačky nemá žádný vliv na clearance theofylinu.
Horečka
Horečka, bez ohledu na její základní příčinu, může snížit clearance theofylinu. Zdá se, že velikost a trvání horečky přímo koreluje se stupněm poklesu clearance theofylinu. Přesné údaje chybí, ale ke klinicky významnému zvýšení koncentrací teofylinu v séru je pravděpodobně zapotřebí teplota 39 °C (102 °F) po dobu alespoň 24 hodin. Děti s rychlou mírou clearance theofylinu (tj. ty, které vyžadují dávku, která je podstatně vyšší než průměr [např. > 22 mg/kg/den] k dosažení terapeutické maximální koncentrace theofylinu v séru, jsou-li afebrilní) mohou být vystaveny většímu riziku toxické účinky ze snížené clearance během přetrvávající horečky. U pacientů s přetrvávající horečkou je nutná pečlivá pozornost snížení dávky a časté monitorování sérových koncentrací theofylinu (viz VAROVÁNÍ ).
Smíšený
Mezi další faktory spojené se sníženou clearance theofylinu patří třetí trimestr těhotenství, sepse se selháním více orgánů a hypotyreóza. U pacientů s kterýmkoli z těchto stavů je nutná pečlivá pozornost snížení dávky a časté monitorování sérových koncentrací theofylinu (viz VAROVÁNÍ ). Další faktory spojené se zvýšenou clearance theofylinu zahrnují hypertyreózu a cystickou fibrózu.
Klinické studie
U pacientů s chronickým astmatem, včetně pacientů s těžkým astmatem vyžadujícím inhalační kortikosteroidy nebo perorální kortikosteroidy každý druhý den, mnoho klinických studií ukázalo, že theofylin snižuje frekvenci a závažnost příznaků, včetně nočních exacerbací, a snižuje „podle potřeby“ užívání inhalačních beta-2 agonisty. Bylo také prokázáno, že theofylin snižuje potřebu krátkých cyklů denního perorálního prednisonu ke zmírnění exacerbací obstrukce dýchacích cest, které u astmatiků nereagují na bronchodilatanci.
pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) klinické studie prokázaly, že teofylin snižuje dušnost, zadržování vzduchu, práci dýchání a zlepšuje kontraktilitu bráničních svalů s malým nebo žádným zlepšením měření plicních funkcí.
INFORMACE PRO PACIENTA
Pacient (nebo rodič/pečovatel) by měl být poučen, aby vyhledal lékařskou pomoc, kdykoli se během léčby teofylinem objeví nevolnost, zvracení, přetrvávající bolest hlavy, nespavost nebo zrychlený srdeční tep, i když je podezření na jinou příčinu. Pacient by měl být poučen, aby kontaktoval svého zdravotnického pracovníka, pokud se u něj rozvine nové onemocnění, zejména pokud je doprovázeno přetrvávající horečkou, pokud se u něj zhorší chronické onemocnění, pokud začne nebo přestane kouřit cigarety nebo marihuanu nebo pokud jiný zdravotnický pracovník přidá nový lék nebo vysazení dříve předepsaného léku. Pacienti by měli být informováni, že theofylin interaguje s širokou škálou léků (viz tabulka II). Doplněk stravy Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) by se neměla užívat současně s teofylinem, protože může vést ke snížení hladiny teofylinu. Pokud pacienti již užívají třezalku tečkovanou a theofylin společně, měli by se před ukončením třezalky konzultovat se svým ošetřujícím lékařem, protože jejich koncentrace teofylinu se může zvýšit, což může vést k toxicitě. Pacienti by měli být poučeni, aby informovali všechny zdravotnické pracovníky, kteří se o ně starají, že užívají teofylin, zvláště když je k léčbě přidáván nebo vypouštěn lék. Pacienti by měli být poučeni, aby neměnili dávku, načasování dávky nebo frekvenci podávání bez předchozí konzultace se svým lékařem. Pokud dojde k vynechání dávky, pacient by měl být poučen, aby si další dávku vzal v obvykle plánovanou dobu a nesnažil se vynechanou dávku nahradit.
Uniphyl (bezvodá tableta teofylinu) ® Tablety lze užívat jednou denně ráno nebo večer. Doporučuje se užívat Uniphyl (tableta bezvodého teofylinu) s jídlem. Pacienti by měli být upozorněni, že pokud se rozhodnou užívat přípravek Uniphyl (bezvodá tableta teofylinu) s jídlem, měl by být užíván konzistentně s jídlem, a pokud jej berou nalačno, měl by být běžně užíván nalačno. Je důležité, aby byl přípravek při každém dávkování dávkován konzistentně s jídlem nebo bez jídla.
Uniphyl (bezvodá tableta theofylinu) Tablety se nemají žvýkat ani drtit, protože to může vést k rychlému uvolňování theofylinu s potenciálem toxicity. Tableta s rýhou může být rozdělena. Pacienti užívající tablety Uniphyl (bezvodá tableta teofylinu) mohou vynést neporušenou matricovou tabletu stolicí nebo kolostomií. Tyto matricové tablety obvykle obsahují malý nebo žádný zbytkový theofylin.