Brand Premarin 0.3mg, 0.625mg Conjugated Estrogens Použití, vedlejší účinky a dávkování. Cena v internetové lékárně. Generické léky bez předpisu.

Co je Premarin a jak se používá?

Premarin je lék na předpis používaný k léčbě příznaků menopauzálních vazomotorických příznaků, atrofické vaginitidy/kraurosis vulvae, ženského hypogonadismu, osteoporózy, rakoviny prostaty, rakoviny prsu, abnormálního děložního krvácení a primárního selhání vaječníků.

Premarin lze užívat samostatně nebo s jinými léky.

Premarin patří do třídy léků nazývaných deriváty estrogenu.

Není známo, zda je Premarin bezpečný a účinný u dětí.

Jaké jsou možné vedlejší účinky přípravku Premarin?

Premarin může způsobit závažné nežádoucí účinky, včetně:

• bolest nebo tlak na hrudi,
• bolest šířící se do čelisti nebo ramene,
• nevolnost,
• pocení,
• náhlá necitlivost nebo slabost (zejména na jedné straně těla),
• náhlá silná bolest hlavy,
• nezřetelná řeč,
• problémy s viděním nebo rovnováhou,
• náhlá ztráta zraku,
• bodavá bolest na hrudi,
• pocit nedostatku vzduchu,
• vykašlávání krve,
• bolest nebo teplo v jedné nebo obou nohách,
• otok nebo citlivost žaludku,
• zežloutnutí kůže nebo očí (žloutenka),
• problémy s pamětí,
• zmatek,
• neobvyklé chování,
• neobvyklé vaginální krvácení,
• pánevní bolest,
• bulka v tvém prsu,
• zvracení,
• zácpa,
• zvýšená žízeň nebo močení,
• svalová slabost,
• bolest kostí a
• nedostatek energie

Pokud máte některý z výše uvedených příznaků, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Mezi nejčastější vedlejší účinky přípravku Premarin patří:

• nevolnost,
• plyn,
• bolest břicha,
• bolest hlavy,
• bolesti zad,
• Deprese,
• problémy se spánkem (nespavost),
• bolest prsou,
• vaginální svědění nebo výtok,
• změny ve vaší menstruaci a
• průlomové krvácení

Informujte lékaře, pokud máte jakýkoli nežádoucí účinek, který vás obtěžuje nebo který neustupuje.

To nejsou všechny možné vedlejší účinky přípravku Premarin. Pro více informací se zeptejte svého lékaře nebo lékárníka.

POPIS

PREMARIN® (tablety s konjugovanými estrogeny, USP) pro perorální podání obsahuje směs konjugovaných estrogenů purifikovaných z březích klisen' moči a skládá se ze sodných solí vodorozpustných estrogenových sulfátů smíchaných tak, aby reprezentovaly průměrné složení materiálu získaného z březích klisen' moč. Jedná se o směs estronsulfátu sodného a ekvilinsulfátu sodného. Obsahuje doprovodné složky jako konjugáty síranu sodného, 17αdihydroekvilin, 17α estradiol a 17β-dihydroekvilin. Tablety pro orální podávání jsou dostupné v 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg a 1,25 mg síle konjugovaných estrogenů.

PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg a 1,25 mg tablety také obsahují následující neaktivní složky: fosforečnan vápenatý, karnaubský vosk, hydroxypropylcelulóza, hypromelóza, monohydrát laktózy, stearát hořečnatý, mikrokrystalická celulóza, prášková polyethylenglykolcelulóza sacharóza a oxid titaničitý. Každá síla tablety obsahuje následující barvy:

VEDLEJŠÍ EFEKTY

Následující závažné nežádoucí účinky jsou diskutovány jinde v označení:

• Kardiovaskulární poruchy [vidět VAROVÁNÍ V KRABICE , VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ]
• Maligní novotvary [vidět VAROVÁNÍ V KRABICE , VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinické studie

Vzhledem k tomu, že klinické studie jsou prováděny za velmi odlišných podmínek, nelze míry nežádoucích reakcí pozorované v klinických studiích léku přímo srovnávat s mírami v klinických studiích jiného léku a nemusí odrážet míry pozorované v klinické praxi.

Během prvního roku dvouleté klinické studie s 2 333 postmenopauzálními ženami s dělohou ve věku 40 až 65 let (88 procent bělochů) bylo 1 012 žen léčeno konjugovanými estrogeny a 332 bylo léčeno placebem.

Tabulka 1 shrnuje nežádoucí reakce související s léčbou, které se vyskytly v míře ≥ 1 procenta v jakékoli léčebné skupině.

Postmarketingové zkušenosti

Následující další nežádoucí účinky byly zjištěny během používání přípravku PREMARIN po schválení. Protože jsou tyto reakce hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo stanovit příčinnou souvislost s expozicí léku.

Genitourinární systém

Abnormální děložní krvácení; dysmenoreální nebo pánevní bolest, zvětšení velikosti děložních leiomyomů, vaginitida, včetně vaginální kandidózy, změna cervikální sekrece, rakovina vaječníků, hyperplazie endometria, rakovina endometria, leukorea.

Prsa

Citlivost, zvětšení, bolest, výtok, galaktorea, fibrocystické změny prsu, rakovina prsu, gynekomastie u mužů.

Kardiovaskulární

Hluboká a povrchová žilní trombóza, plicní embolie, tromboflebitida, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, zvýšení krevního tlaku.

Gastrointestinální

Nevolnost, zvracení, bolesti břicha, nadýmání, cholestatická žloutenka, zvýšený výskyt onemocnění žlučníku, pankreatitida, zvětšení jaterních hemangiomů, ischemická kolitida.

Kůže

Chloasma nebo melasma, které mohou přetrvávat po vysazení léku, erythema multiforme, erythema nodosum, ztráta vlasů na hlavě, hirsutismus, pruritus, vyrážka.

Oči

Trombóza cév sítnice, nesnášenlivost kontaktních čoček.

Centrální nervový systém

Bolest hlavy, migréna, závratě, mentální deprese, nervozita, poruchy nálady, podrážděnost, exacerbace epilepsie, demence, možná potenciace růstu benigního meningeomu.

Smíšený

Zvýšení nebo snížení hmotnosti, intolerance glukózy, zhoršení porfyrie, edém, artralgie, křeče v nohou, změny libida, kopřivka, exacerbace astmatu, zvýšení triglyceridů, přecitlivělost.

DROGOVÉ INTERAKCE

Údaje ze studie lékových interakcí s jednorázovou dávkou zahrnující konjugované estrogeny a medroxyprogesteronacetát ukazují, že farmakokinetická dispozice obou léků se při současném podávání nemění. Žádné další klinické studie lékových interakcí s konjugovanými estrogeny nebyly provedeny.

Metabolické interakce

Studie in vitro a in vivo ukázaly, že estrogeny jsou částečně metabolizovány cytochromem P450 3A4 (CYP3A4). Proto mohou induktory nebo inhibitory CYP3A4 ovlivnit metabolismus estrogenu. Induktory CYP3A4, jako jsou přípravky z třezalky tečkované (Hypericum perforatum), fenobarbital, karbamazepin a rifampin, mohou snižovat plazmatické koncentrace estrogenů, což může mít za následek snížení terapeutických účinků a/nebo změny v profilu děložního krvácení. Inhibitory CYP3A4, jako je erythromycin, klarithromycin, ketokonazol, itrakonazol, ritonavir a grapefruitová šťáva, mohou zvýšit plazmatické koncentrace estrogenů a mohou mít nežádoucí účinky.

VAROVÁNÍ

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

OPATŘENÍ

Kardiovaskulární poruchy

Při léčbě samotnými estrogeny bylo hlášeno zvýšené riziko cévní mozkové příhody a hluboké žilní trombózy. Při léčbě estrogenem a progestinem bylo hlášeno zvýšené riziko PE, DVT, mrtvice a IM. Pokud dojde k některé z těchto příhod nebo je na ni podezření, estrogenová terapie s progestinem nebo bez něj by měla být okamžitě přerušena.

Rizikové faktory pro arteriální vaskulární onemocnění (například hypertenze, diabetes mellitus, užívání tabáku, hypercholesterolémie a obezita) a/nebo žilní tromboembolismus (VTE) (například osobní nebo rodinná anamnéza VTE, obezita a systémový lupus erythematodes) by měly být náležitě řízen.

Mrtvice

V podstudii WHI se samotným estrogenem bylo hlášeno statisticky významné zvýšení rizika cévní mozkové příhody u žen ve věku 50 až 79 let, které dostávaly denně samotný CE (0,625 mg) ve srovnání se ženami ve stejné věkové skupině, které dostávaly placebo (45 oproti 33 na 10 000 ženské roky). Nárůst rizika byl prokázán v 1. roce a přetrvával [viz Klinické studie ]. Pokud dojde k cévní mozkové příhodě nebo existuje podezření na ni, léčba samotnými estrogeny by měla být okamžitě přerušena.

Analýzy podskupin žen ve věku 50 až 59 let nenaznačují žádné zvýšené riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících samotný CE (0,625 mg) oproti ženám užívajícím placebo (18 oproti 21 na 10 000 žen-roků).1

podstudii WHI estrogen plus progestin bylo hlášeno statisticky významné zvýšení rizika cévní mozkové příhody u žen ve věku 50 až 79 let, které dostávaly denně CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) ve srovnání s ženami ve stejné věkové skupině, které dostávaly placebo (33 oproti 25 na 10 000 žen-roků) [viz Klinické studie ]. Zvýšení rizika bylo prokázáno po prvním roce a přetrvávalo.1 Pokud dojde k cévní mozkové příhodě nebo je na ni podezření, léčba estrogeny a progestinem by měla být okamžitě přerušena.

Ischemická choroba srdeční

V podstudii WHI se samotným estrogenem nebyl u žen užívajících samotný estrogen ve srovnání s placebem hlášen žádný celkový účinek na příhody koronárního srdečního onemocnění (CHD) (definované jako nefatální IM, tichý IM nebo úmrtí na ICHS)2 [viz Klinické studie ].

Analýzy podskupin žen ve věku 50 až 59 let naznačují statisticky nevýznamné snížení příhod ICHS (CE [0,625 mg]-samotné ve srovnání s placebem) u žen s méně než 10 lety od menopauzy (8 oproti 16 na 10 000 žen-roků ).1

podstudii WHI estrogen plus progestin bylo statisticky nevýznamné zvýšené riziko ICHS hlášených u žen užívajících denně CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) ve srovnání s ženami, které dostávaly placebo (41 oproti 34 na 10 000 žen-roků ).1 V roce 1 bylo prokázáno zvýšení relativního rizika a v letech 2 až 5 byl hlášen trend ke snižování relativního rizika [viz Klinické studie ].

postmenopauzálních žen s prokázaným srdečním onemocněním (n = 2 763, průměrný věk 66,7 let) v kontrolované klinické studii sekundární prevence kardiovaskulárních onemocnění (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study; HERS), léčba denní CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) neprokázaly žádný kardiovaskulární přínos. Během průměrného sledování 4,1 roku léčba CE plus MPA nesnížila celkový výskyt ICHS u žen po menopauze s prokázanou ICHS. Ve skupině léčené CE plus MPA bylo více ICHS než ve skupině s placebem v roce 1, ale ne během následujících let. Dva tisíce tři sta dvacet jedna (2 321) žen z původní studie HERS souhlasilo s účastí na otevřeném rozšíření HERS, HERS II. Průměrná doba sledování u HERS II byla dalších 2,7 roku, celkem tedy 6,8 roku. Četnost ICHS byla srovnatelná u žen ve skupině CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) a ve skupině s placebem v HERS, HERS II a celkově.

Venózní tromboembolismus (VTE)

V podstudii WHI se samotným estrogenem se riziko VTE (DVT a PE) zvýšilo u žen, které dostávaly denně samotný CE (0,625 mg) ve srovnání s placebem (30 oproti 22 na 10 000 žen-roků), i když pouze zvýšené riziko HŽT dosáhlo statistické významnosti (23 versus 15 na 10 000 žen-roků). Zvýšení rizika VTE bylo prokázáno během prvních 2 let3 [viz Klinické studie ]. Pokud se objeví VTE nebo existuje podezření na VTE, léčba samotnými estrogeny by měla být okamžitě přerušena.

V podstudii WHI estrogen plus progestin byl hlášen statisticky významný 2krát vyšší výskyt VTE u žen užívajících denně CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) ve srovnání s ženami užívajícími placebo (35 oproti 17 na 10 000 žen-roků). . Bylo také prokázáno statisticky významné zvýšení rizika jak HŽT (26 versus 13 na 10 000 žen-roků), tak PE (18 versus 8 na 10 000 žen-roků). Zvýšení rizika VTE bylo prokázáno během prvního roku a přetrvávalo4 [viz Klinické studie ]. Pokud dojde k VTE nebo je na ni podezření, léčba estrogenem a progestinem by měla být okamžitě přerušena.

Pokud je to možné, estrogeny by měly být vysazeny alespoň 4 až 6 týdnů před operací typu spojeného se zvýšeným rizikem tromboembolie nebo během období delší imobilizace.

Maligní novotvary

Endometriální rakovina

U žen s dělohou bylo hlášeno zvýšené riziko rakoviny endometria při použití neoponované estrogenové terapie. Hlášené riziko rakoviny endometria mezi uživatelkami estrogenu bez odporu je asi 2 až 12krát vyšší než u žen, které neužívají, a zdá se závislé na délce léčby a na dávce estrogenu. Většina studií neprokazuje žádné významné zvýšené riziko spojené s užíváním estrogenů po dobu kratší než 1 rok. Největší riziko se zdá být spojeno s prodlouženým užíváním, se zvýšeným rizikem 15 až 24krát po dobu 5 až 10 let nebo déle, a bylo prokázáno, že toto riziko přetrvává po dobu nejméně 8 až 15 let po ukončení léčby estrogeny.

Důležité je klinické sledování všech žen užívajících samotný estrogen nebo estrogen plus progestinovou terapii. U postmenopauzálních žen s nediagnostikovaným přetrvávajícím nebo opakujícím se abnormálním genitálním krvácením by měla být provedena adekvátní diagnostická opatření, včetně řízeného nebo náhodného odběru vzorků endometria, je-li to indikováno, k vyloučení malignity. Neexistují žádné důkazy o tom, že by použití přirozených estrogenů mělo za následek odlišný profil endometriálního rizika než syntetické estrogeny s ekvivalentní dávkou estrogenu. Bylo prokázáno, že přidání progestinu k postmenopauzální estrogenové terapii snižuje riziko hyperplazie endometria, která může být prekurzorem rakoviny endometria.

Rakovina prsu

Nejvýznamnější randomizovanou klinickou studií poskytující informace o rakovině prsu u uživatelek samotných estrogenů je podstudie WHI s denním CE (0,625 mg) samotného. V podstudii WHI se samotným estrogenem nebyla po průměrném sledování 7,1 roku denní CE (0,625 mg) samotný spojen se zvýšeným rizikem invazivního karcinomu prsu [relativní riziko (RR) 0,80]5 [viz Klinické studie ].

Nejdůležitější randomizovanou klinickou studií poskytující informace o rakovině prsu u uživatelek estrogenu a progestinů je podstudie WHI s denním CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg). Po průměrné době sledování 5,6 roku uváděla podstudie estrogen plus progestin zvýšené riziko invazivního karcinomu prsu u žen, které denně užívaly CE plus MPA. V této podstudii uvádělo předchozí použití léčby samotným estrogenem nebo estrogenem plus progestinem 26 procent žen. Relativní riziko invazivního karcinomu prsu bylo 1,24 a absolutní riziko bylo 41 oproti 33 případům na 10 000 žen-roků pro CE plus MPA ve srovnání s placebem.6 Mezi ženami, které uváděly předchozí užívání hormonální terapie, bylo relativní riziko invazivního onemocnění prsu rakovina byla 1,86 a absolutní riziko bylo 46 oproti 25 případům na 10 000 žen-roků pro CE plus MPA ve srovnání s placebem. Mezi ženami, které dříve neužívaly hormonální terapii, bylo relativní riziko invazivního karcinomu prsu 1,09 a absolutní riziko CE plus MPA bylo 40 oproti 36 případům na 10 000 žen-roků ve srovnání s placebem. Ve stejné podstudii byly invazivní karcinomy prsu větší, měly vyšší pravděpodobnost pozitivních uzlin a byly diagnostikovány v pokročilejším stádiu ve skupině CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) ve srovnání se skupinou s placebem. Metastatické onemocnění bylo vzácné, bez zjevného rozdílu mezi těmito dvěma skupinami. Jiné prognostické faktory, jako je histologický podtyp, stupeň a stav hormonálního receptoru, se mezi skupinami nelišily [viz Klinické studie ].

souladu s klinickou studií WHI pozorovací studie také uváděly zvýšené riziko rakoviny prsu při léčbě estrogenem a progestinem a menší zvýšené riziko při léčbě samotným estrogenem po několika letech užívání. Riziko se zvyšovalo s délkou užívání a zdálo se, že se vrací na výchozí hodnoty během přibližně 5 let po ukončení léčby (podstatné údaje o riziku po ukončení léčby mají pouze observační studie). Observační studie také naznačují, že riziko rakoviny prsu bylo vyšší a ukázalo se dříve při léčbě estrogenem a progestinem ve srovnání s terapií samotným estrogenem. Tyto studie však nezjistily významné rozdíly v riziku rakoviny prsu mezi různými kombinacemi, dávkami nebo cestami podávání estrogenu a progestinů.

Bylo hlášeno, že použití samotného estrogenu a estrogenu plus progestinu vede ke zvýšení abnormálních mamografií, což vyžaduje další hodnocení.

Všechny ženy by měly podstupovat každoroční vyšetření prsů poskytovatelem zdravotní péče a provádět měsíční samovyšetření prsů. Kromě toho by mamografické vyšetření mělo být naplánováno na základě věku pacientky, rizikových faktorů a předchozích výsledků mamografie.

Rakovina vaječníků

Podstudie WHI estrogen plus progestin zaznamenala statisticky nevýznamné zvýšení rizika rakoviny vaječníků. Po průměrném sledování 5,6 roku bylo relativní riziko rakoviny vaječníků pro CE plus MPA oproti placebu 1,58 (95% CI 0,77-3,24). Absolutní riziko CE plus MPA oproti placebu bylo 4 versus 3 případy na 10 000 žen-roků.7 V některých epidemiologických studiích bylo užívání estrogenu plus progestin a přípravků obsahujících pouze estrogen, zejména po dobu 5 nebo více let, spojeno s zvýšené riziko rakoviny vaječníků. Avšak trvání expozice spojené se zvýšeným rizikem není konzistentní ve všech epidemiologických studiích a některé neuvádějí žádnou souvislost.

Pravděpodobná demence

Ve WHIMS doplňkové studii WHI se samotným estrogenem byla populace 2 947 žen ve věku 65 až 79 let po hysterektomii randomizována do skupiny s denním podáváním CE (0,625 mg) samotné nebo placeba.

Po průměrné době sledování 5,2 roku byla diagnostikována pravděpodobná demence u 28 žen ve skupině se samotným estrogenem a u 19 žen ve skupině s placebem. Relativní riziko pravděpodobné demence u samotného CE oproti placebu bylo 1,49 (95procentní CI 0,83-2,66). Absolutní riziko pravděpodobné demence u samotného CE oproti placebu bylo 37 oproti 25 případům na 10 000 žen-roků8 [viz Použití ve specifických populacích , a Klinické studie ].

doplňkové studii WHI s estrogenem a progestinem WHI byla populace 4 532 postmenopauzálních žen ve věku 65 až 79 let randomizována k podávání denní CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) nebo placebu. Po průměrném sledování 4 roky byla u 40 žen ve skupině CE plus MPA au 21 žen ve skupině s placebem diagnostikována pravděpodobná demence. Relativní riziko pravděpodobné demence pro CE plus MPA oproti placebu bylo 2,05 (95% CI 1,21-3,48). Absolutní riziko pravděpodobné demence u CE plus MPA oproti placebu bylo 45 oproti 22 případům na 10 000 žen-roků8 [viz Použití ve specifických populacích , a Klinické studie ].

Když byla shromážděna data ze dvou populací ve studiích WHIMS s přídavným estrogenem a estrogenem plus progestinem, jak bylo plánováno v protokolu WHIMS, hlášené celkové relativní riziko pravděpodobné demence bylo 1,76 (95% CI 1,19-2,60). Vzhledem k tomu, že obě pomocné studie byly provedeny u žen ve věku 65 až 79 let, není známo, zda se tato zjištění vztahují na mladší postmenopauzální ženy8 [viz Použití ve specifických populacích , a Klinické studie ].

Onemocnění žlučníku

Bylo hlášeno 2- až 4násobné zvýšení rizika onemocnění žlučníku vyžadujícího chirurgický zákrok u žen po menopauze užívajících estrogeny.

Hyperkalcémie

Podávání estrogenů může vést k těžké hyperkalcémii u pacientek s rakovinou prsu a kostními metastázami. Pokud dojde k hyperkalcémii, je třeba užívání léku přerušit a přijmout vhodná opatření ke snížení hladiny vápníku v séru.

Vizuální abnormality

pacientek užívajících estrogeny byla hlášena retinální vaskulární trombóza. Léčbu přerušte až do vyšetření, pokud dojde k náhlé částečné nebo úplné ztrátě zraku nebo k náhlému nástupu proptózy, diplopie nebo migrény. Pokud vyšetření odhalí edém papily nebo retinální vaskulární léze, estrogeny by měly být trvale vysazeny.

Anafylaktická Reakce A Angioedém

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anafylaxe, která se rozvinula během minut až hodin po užití přípravku PREMARIN a vyžadovala naléhavou lékařskou péči. Bylo zaznamenáno postižení kůže (kopřivka, svědění, oteklé rty-jazyk-obličej) a buď respiračního traktu (respirační kompromis) nebo gastrointestinálního traktu (bolest břicha, zvracení).

Po uvedení přípravku na trh se u pacientů užívajících PREMARIN objevil angioedém zahrnující jazyk, hrtan, obličej, ruce a nohy vyžadující lékařskou intervenci. Pokud angioedém postihuje jazyk, glottis nebo hrtan, může dojít k obstrukci dýchacích cest. Pacienti, u kterých se po léčbě přípravkem PREMARIN rozvine anafylaktická reakce s angioedémem nebo bez něj, by neměli přípravek PREMARIN znovu dostávat.

Přidání progestinu, když žena neprodělala hysterektomii

Studie přidávání progestinu po dobu 10 nebo více dnů cyklu podávání estrogenu nebo denně s estrogenem v kontinuálním režimu uvádějí nižší výskyt endometriální hyperplazie, než jaký by byl vyvolán samotnou estrogenovou léčbou. Hyperplazie endometria může být prekurzorem rakoviny endometria.

Existují však možná rizika, která mohou být spojena s užíváním progestinů s estrogeny ve srovnání s režimy samotnými estrogeny. Patří mezi ně zvýšené riziko rakoviny prsu.

Zvýšený krevní tlak

malém počtu kazuistik bylo podstatné zvýšení krevního tlaku připisováno idiosynkratickým reakcím na estrogeny. Ve velké, randomizované, placebem kontrolované klinické studii nebyl pozorován generalizovaný účinek estrogenové terapie na krevní tlak.

Hypertriglyceridémie

U žen s již existující hypertriglyceridémií může být estrogenová terapie spojena se zvýšením plazmatických triglyceridů vedoucím k pankreatitidě. Zvažte přerušení léčby, pokud se objeví pankreatitida.

Poškození jater a/nebo cholestatická žloutenka v minulosti

Estrogeny mohou být špatně metabolizovány u pacientů s poruchou funkce jater. U žen s anamnézou cholestatické žloutenky spojené s užíváním estrogenů v minulosti nebo s těhotenstvím je třeba opatrnosti a v případě recidivy je třeba léčbu přerušit.

Hypotyreóza

Podávání estrogenů vede ke zvýšení hladin globulinu vázajícího štítnou žlázu (TBG). Ženy s normální funkcí štítné žlázy mohou kompenzovat zvýšený TBG tvorbou většího množství hormonu štítné žlázy, a tak udržovat sérové koncentrace volného T4 a T3 v normálním rozmezí. Ženy závislé na substituční terapii hormony štítné žlázy, které také užívají estrogeny, mohou vyžadovat zvýšené dávky substituční terapie štítné žlázy. Tyto ženy by měly mít monitorovanou funkci štítné žlázy, aby se hladina jejich volných hormonů štítné žlázy udržela v přijatelném rozmezí.

Zadržování tekutin

Estrogeny mohou způsobit určitý stupeň zadržování tekutin. Ženy s onemocněními, které mohou být ovlivněny tímto faktorem, jako je srdeční nebo renální dysfunkce, vyžadují pečlivé sledování, když je předepsán samotný estrogen.

Hypokalcémie

Estrogenová terapie by měla být používána s opatrností u jedinců s hypoparatyreózou, protože se může objevit estrogenem indukovaná hypokalcémie.

Dědičný angioedém

Exogenní estrogeny mohou zhoršit příznaky angioedému u žen s hereditárním angioedémem.

Exacerbace endometriózy

U žen léčených po hysterektomii terapií samotnými estrogeny bylo hlášeno několik případů maligní transformace reziduálních endometriálních implantátů. U žen, o kterých je známo, že mají po hysterektomii reziduální endometriózu, je třeba zvážit přidání progestinu.

Exacerbace jiných stavů

Estrogenová terapie může způsobit exacerbaci astmatu, diabetes mellitus, epilepsii, migrénu, porfyrii, systémový lupus erythematodes a jaterní hemangiomy a měla by být používána s opatrností u žen s těmito onemocněními.

Laboratorní testy

Hladiny sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu se neprokázaly jako užitečné při zvládání středně těžkých až těžkých vazomotorických symptomů a středně těžkých až těžkých symptomů vulvální a vaginální atrofie.

Laboratorní parametry mohou být užitečné při řízení dávkování při léčbě hypoestrogenismu způsobeného hypogonadismem, kastrací a primárním selháním vaječníků.

Interakce mezi drogami a laboratorními testy

Zrychlený protrombinový čas, parciální tromboplastinový čas a čas agregace krevních destiček; zvýšený počet krevních destiček; zvýšený antigen faktorů II, VII, antigen VIII, koagulační aktivita VIII, komplex IX, X, XII, VII-X, komplex II-VII-X a beta-tromboglobulin; snížené hladiny antifaktoru Xa a antitrombinu III, snížená aktivita antitrombinu III; zvýšené hladiny fibrinogenu a aktivity fibrinogenu; zvýšený plasminogenový antigen a aktivita.

Zvýšené hladiny globulinu vázajícího štítnou žlázu (TBG) vedoucí ke zvýšeným hladinám cirkulujících celkových hormonů štítné žlázy, měřeno pomocí jódu vázaného na protein (PBI), hladin T4 (na sloupci nebo radioimunoanalýzou) nebo hladin T3 radioimunoanalýzou. Absorpce pryskyřice T3 je snížena, což odráží zvýšený TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 se nezměnily. Ženy na substituční léčbě štítné žlázy mohou vyžadovat vyšší dávky hormonu štítné žlázy.

Jiné vazebné proteiny mohou být v séru zvýšeny, například globulin vázající kortikosteroidy (CBG), globulin vázající pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšení celkových cirkulujících kortikosteroidů, respektive pohlavních steroidů. Koncentrace volných hormonů, jako je testosteron a estradiol, mohou být sníženy. Další plazmatické proteiny mohou být zvýšeny (angiotenzinogen/reninový substrát, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin).

Zvýšené plazmatické koncentrace lipoproteinu s vysokou hustotou (HDL) a subfrakce HDL2 cholesterolu, snížené koncentrace cholesterolu s nízkou hustotou (LDL), zvýšené hladiny triglyceridů.

Snížená tolerance glukózy.

Informace pro pacienty

Vidět Označení pacienta schválené FDA (PATIENT INFORMACE).

Vaginální krvácení

Informujte ženy po menopauze o důležitosti hlášení vaginálního krvácení co nejdříve svému poskytovateli zdravotní péče [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ].

Možné závažné nežádoucí reakce s estrogeny

Informujte ženy po menopauze o možných závažných nežádoucích účincích estrogenové terapie včetně kardiovaskulárních poruch, maligních novotvarů a pravděpodobné demence (viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ ].

Možné méně závažné, ale běžné nežádoucí reakce s estrogeny

Informujte ženy po menopauze o možných méně závažných, ale častých nežádoucích účincích estrogenové terapie, jako je bolest hlavy, bolest a citlivost prsou, nevolnost a zvracení.

Neklinická toxikologie

Karcinogeneze, mutageneze, zhoršení plodnosti

Dlouhodobé kontinuální podávání přírodních a syntetických estrogenů u některých druhů zvířat zvyšuje frekvenci karcinomů prsu, dělohy, děložního čípku, pochvy, varlat a jater.

Použití u konkrétních populací

Těhotenství

PREMarIN by se neměl užívat během těhotenství [viz KONTRAINDIKACE ]. Zdá se, že existuje malé nebo žádné zvýšené riziko vrozených vad u dětí narozených ženám, které neúmyslně užívaly estrogeny a progestiny jako perorální antikoncepci během raného těhotenství.

Kojící matky

PREMarIN by se neměl užívat během kojení. Bylo prokázáno, že podávání estrogenu kojícím ženám snižuje množství a kvalitu mateřského mléka. Detekovatelná množství estrogenů byla identifikována v mateřském mléce matek léčených samotným estrogenem. Při podávání přípravku PREMARIN kojící ženě je třeba postupovat opatrně.

Pediatrické použití

Estrogenová terapie se používá k vyvolání puberty u dospívajících s některými formami pubertálního zpoždění. Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla jinak stanovena.

Bylo prokázáno, že velké a opakované dávky estrogenu po delší časové období urychlují uzavření epifýz, což by mohlo vést ke krátkému vzrůstu, pokud je léčba zahájena před dokončením fyziologické puberty u normálně se vyvíjejících dětí. Pokud je estrogen podáván pacientkám, jejichž růst kostí není úplný, doporučuje se během podávání estrogenu pravidelně sledovat kostní zrání a účinky na epifyzární centra.

Estrogenová léčba prepubertálních dívek také vyvolává předčasný vývoj prsou a vaginální kornifikaci a může vyvolat vaginální krvácení. U chlapců může léčba estrogeny modifikovat normální pubertální proces a vyvolat gynekomastii.

Geriatrické použití

Do studií s použitím přípravku PREMARIN nebyl zapojen dostatečný počet geriatrických pacientů, aby bylo možné určit, zda se pacienti starší 65 let liší od mladších subjektů v odpovědi na přípravek PREMARIN.

Studie iniciativy pro zdraví žen

podstudii WHI se samotným estrogenem (denně CE 0,625 mg samostatně oproti placebu) bylo vyšší relativní riziko cévní mozkové příhody u žen starších 65 let [viz Klinické studie ].

V podstudii WHI estrogen plus progestin (denní CE [0,625 mg] plus MPA [2,5 mg]) bylo vyšší relativní riziko nefatální cévní mozkové příhody a invazivního karcinomu prsu u žen starších 65 let [viz Klinické studie ].

Studie paměti iniciativy Women's Health Initiative

V doplňkových studiích WHIMS u žen po menopauze ve věku 65 až 79 let bylo ve srovnání s placebem zvýšené riziko rozvoje pravděpodobné demence u žen užívajících samotný estrogen nebo estrogen plus progestin [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ , a Klinické studie ].

Vzhledem k tomu, že obě pomocné studie byly provedeny u žen ve věku 65 až 79 let, není známo, zda se tato zjištění vztahují na mladší postmenopauzální ženy8 [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ , a Klinické studie ].

Renální poškození

Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku přípravku PREMARIN nebyl studován.

Poškození jater

Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku přípravku PREMARIN nebyl studován.

REFERENCE

1. Rossouw JE, a kol. Postmenopauzální hormonální terapie a riziko kardiovaskulárních onemocnění podle věku a let od menopauzy. JAMA. 2007;297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Konjugované koňské estrogeny a ischemická choroba srdeční. Arch Int Med. 2006;166:357-365.

3. Obrubník JD, et al. Žilní trombóza a konjugovaný koňský estrogen u žen bez dělohy. Arch Int Med. 2006;166:772-780.

4. Cushman M, a kol. Estrogen plus progestin a riziko žilní trombózy. JAMA. 2004;292:1573-1580.

5. Stefanick ML, et al. Účinky konjugovaných koňských estrogenů na rakovinu prsu a mamografický screening u postmenopauzálních žen s hysterektomií. JAMA. 2006;295:1647-1657.

6. Chlebowski RT, a kol. Vliv Estrogen plus progestin na rakovinu prsu a mamografii u zdravých žen po menopauze. JAMA. 2003;289:3234-3253.

7. Anderson GL a kol. Účinky Estrogen plus progestin na gynekologické rakoviny a související diagnostické postupy. JAMA. 2003;290:1739-1748.

8. Shumaker SA, a kol. Konjugované koňské estrogeny a výskyt pravděpodobné demence a mírné kognitivní poruchy u žen po menopauze. JAMA. 2004;291:29472958.

PŘEDÁVKOVAT

Předávkování estrogenem může způsobit nevolnost, zvracení, citlivost prsou, bolest břicha, ospalost a únavu a u žen se může objevit krvácení z vysazení. Léčba předávkování spočívá v přerušení léčby PREMARINem se zavedením vhodné symptomatické péče.

KONTRAINDIKACE

Léčba PREMARINem je kontraindikována u jedinců s některým z následujících stavů:

• Nediagnostikované abnormální genitální krvácení
• Známý, suspektní nebo anamnézový karcinom prsu s výjimkou vhodně vybraných pacientek léčených pro metastatické onemocnění
• Známá nebo suspektní estrogen-dependentní neoplazie
• Aktivní DVT, PE nebo historie těchto stavů
• Aktivní arteriální tromboembolické onemocnění (například mrtvice a infarkt myokardu) nebo tyto stavy v anamnéze
• Známá anafylaktická reakce nebo angioedém u přípravku Premarin
• Známé poškození jater nebo onemocnění
• Známý nedostatek proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu nebo jiné známé trombofilní poruchy.
• Známé nebo předpokládané těhotenství

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus působení

Endogenní estrogeny jsou z velké části zodpovědné za vývoj a udržování ženského reprodukčního systému a sekundárních pohlavních znaků. Ačkoli cirkulující estrogeny existují v dynamické rovnováze metabolických interkonverzí, estradiol je hlavním intracelulárním lidským estrogenem a je podstatně účinnější než jeho metabolity, estron a estriol, na úrovni receptoru.

Primárním zdrojem estrogenu u normálně cyklujících dospělých žen je ovariální folikul, který vylučuje 70 až 500 mcg estradiolu denně, v závislosti na fázi menstruačního cyklu. Po menopauze je většina endogenních estrogenů produkována přeměnou androstendionu, vylučovaného kůrou nadledvin, na estron v periferních tkáních. Estron a sulfát-konjugovaná forma, estronsulfát, jsou tedy nejhojnější cirkulující estrogeny u postmenopauzálních žen.

Estrogeny působí prostřednictvím vazby na jaderné receptory v tkáních citlivých na estrogen. Dosud byly identifikovány dva estrogenové receptory. Ty se u jednotlivých tkání liší v poměru.

Cirkulující estrogeny modulují hypofyzární sekreci gonadotropinů, luteinizačního hormonu (LH) a FSH, prostřednictvím mechanismu negativní zpětné vazby. Estrogeny působí tak, že snižují zvýšené hladiny těchto gonadotropinů pozorované u žen po menopauze.

Farmakodynamika

Neexistují žádné farmakodynamické údaje o přípravku PREMARIN.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Konjugované estrogeny jsou rozpustné ve vodě a po uvolnění z lékové formy jsou absorbovány z gastrointestinálního traktu. Tableta PREMARIN uvolňuje konjugované estrogeny pomalu během několika hodin. Tabulka 2 shrnuje průměrné farmakokinetické parametry pro nekonjugované a konjugované estrogeny po podání 1 x 0,625 mg a 1 x 1,25 mg tablety zdravým ženám po menopauze.

Efekt jídla: Farmakokinetika PREMARIN 0,45 mg a 1,25 mg tablet byla hodnocena po jednorázové dávce se snídaní s vysokým obsahem tuku a podáním nalačno. Cmax a AUC estrogenů byly změněny přibližně o 3-13 %. Změny Cmax a AUC se nepovažují za klinicky významné, proto lze PREMARIN užívat bez ohledu na jídlo.

TABULKA 2: FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY PREMARINU

Rozdělení

Distribuce exogenních estrogenů je podobná jako u endogenních estrogenů. Estrogeny jsou široce distribuovány v těle a obecně se nacházejí ve vyšší koncentraci v cílových orgánech pohlavních hormonů. Estrogeny cirkulují v krvi z velké části vázané na globulin vázající pohlavní hormony (SHBG) a albumin.

Metabolismus

Exogenní estrogeny jsou metabolizovány stejným způsobem jako endogenní estrogeny. Cirkulující estrogeny existují v dynamické rovnováze metabolických interkonverzí. Tyto přeměny probíhají především v játrech. Estradiol je reverzibilně přeměněn na estron a oba mohou být přeměněny na estriol, což je hlavní metabolit v moči. Estrogeny také podléhají enterohepatální recirkulaci prostřednictvím konjugace sulfátu a glukuronidu v játrech, biliární sekreci konjugátů do střeva a hydrolýze ve střevě s následnou reabsorpcí. U postmenopauzálních žen existuje významná část cirkulujících estrogenů jako sulfátové konjugáty, zejména estronsulfát, který slouží jako cirkulující rezervoár pro tvorbu aktivnějších estrogenů.

Vylučování

Estradiol, estron a estriol jsou vylučovány močí spolu s glukuronidovými a sulfátovými konjugáty.

Použití u konkrétních populací

přípravkem Premarin nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie u specifických populací, včetně pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater.

Klinické studie

Účinky na vazomotorické příznaky

prvním roce studie Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen (HOPE) bylo celkem 2 805 postmenopauzálních žen (průměrný věk 53,3 ± 4,9 let) náhodně rozděleno do jedné z osmi léčebných skupin buď s placebem, nebo s konjugovanými estrogeny, s nebo bez medroxyprogesteron acetátu. Účinnost na vazomotorické symptomy byla hodnocena během prvních 12 týdnů léčby u podskupiny symptomatických žen (n = 241), které měly alespoň sedm středně těžkých až těžkých návalů horka denně nebo alespoň 50 středně těžkých až těžkých návalů horka během týdne před randomizací . PREMARIN (0,3 mg, 0,45 mg a 0,625 mg tablety) se ukázal jako statisticky lepší než placebo v týdnech 4 a 12, pokud jde o úlevu od frekvence i závažnosti středně těžkých až těžkých vazomotorických symptomů. Tabulka 3 ukazuje upravený průměrný počet návalů horka ve skupinách s přípravkem PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg a 0,625 mg a placebem během počátečního 12týdenního období.

Účinky na vulvu a vaginální atrofii

Výsledky indexů vaginálního zrání v cyklech 6 a 13 ukázaly, že rozdíly oproti placebu byly statisticky významné (p

Účinky na kostní minerální hustotu

Zdraví a osteoporóza, progestin a estrogen (HOPE) studie

Studie HOPE byla dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem/aktivními léky kontrolovaná, multicentrická studie zdravých žen po menopauze s intaktní dělohou. Subjekty (průměrný věk 53,3 ± 4,9 let) byly v průměru 2,3 ± 0,9 let od menopauzy a užívaly jednu 600 mg tabletu elementárního vápníku (Caltrate™) denně. Subjektům nebyly podávány doplňky vitaminu D. Byli léčeni přípravkem PREMARIN 0,625 mg, 0,45 mg, 0,3 mg nebo placebem. Prevence úbytku kostní hmoty byla hodnocena měřením kostní minerální denzity (BMD), primárně v předozadní bederní páteři (L2 až L4). Sekundárně byla také analyzována měření BMD celého těla, krčku femuru a trochanteru. Sérový osteokalcin, vápník v moči a Ntelopeptid byly použity jako markery kostního obratu (BTM) v cyklech 6, 13, 19 a 26.

Subjekty se záměrem léčit

Všechny aktivní léčebné skupiny vykazovaly významné rozdíly od placeba v každém ze čtyř koncových bodů BMD v cyklech 6, 13, 19 a 26. Průměrné procentuální zvýšení v primární míře účinnosti (L2 až L4 BMD) při závěrečném hodnocení během terapie ( cyklus 26 pro ty, kteří dokončili a poslední dostupné hodnocení pro ty, kteří přestali předčasně) byly 2,46 procenta s 0,625 mg, 2,26 procenta s 0,45 mg a 1,13 procenta s 0,3 mg. Skupina s placebem vykázala průměrné procentuální snížení oproti výchozí hodnotě při konečném hodnocení 2,45 procenta.

Tyto výsledky ukazují, že nižší dávky PREMARINu byly účinné při zvýšení L2 až L4 BMD ve srovnání s placebem, a proto podporují účinnost nižších dávek.

Analýza pro další tři koncové body BMD poskytla průměrné procentuální změny od výchozí hodnoty ve femorálním trochanteru, které byly obecně větší než ty, které byly pozorovány pro L2 až L4, a změny v krčku femuru a celého těla, které byly obecně menší než ty pozorované u L2 až L4. Významné rozdíly mezi skupinami naznačovaly, že každá z léčebných metod PREMARIN byla účinnější než placebo ve všech třech těchto dalších koncových bodech BMD. Pokud jde o krček stehenní kosti a celé tělo, všechny skupiny s aktivní léčbou vykazovaly průměrné procentuální zvýšení BMD, zatímco léčba placebem byla doprovázena středními procentuálními poklesy. Pro femorální trochanter vykazovala každá z dávkovacích skupin PREMARIN průměrné procentuální zvýšení, které bylo významně větší než malé zvýšení pozorované ve skupině s placebem. Procentuální změny od výchozí hodnoty do konečného hodnocení jsou uvedeny v tabulce 4.

TABULKA 4: PROCENTNÍ ZMĚNA HUSTOTY KOSTNÍCH MINERÁLŮ: POROVNÁNÍ MEZI AKTIVNÍMI A PLACEBOVÝMI SKUPINAMI V OBYVATELE SE ZÁMĚREM LÉČBY, LOCF

Obrázek 1 ukazuje kumulativní procento subjektů se změnami od výchozí hodnoty rovnými nebo většími než hodnota uvedená na ose x.

Obrázek 1: KUMULATIVNÍ PROCENTO SUBJEKTŮ SE ZMĚNAMI OD ZÁKLADNÍHO STAVU BMD PÁTEŘE DANÉ VELIKOSTI NEBO VĚTŠÍ VE SKUPINÁCH PREMARIN® A PLACEBO

Průměrné procentuální změny od výchozí hodnoty v L2 až L4 BMD u žen, které dokončily studii kostní denzity, jsou znázorněny standardními chybovými úsečkami podle léčebné skupiny na obrázku 2. Významné rozdíly mezi každou z dávkovacích skupin PREMARIN a placeba byly zjištěny v cyklech 6, 13 , 19 a 26.

Obrázek 2: UPRAVENÁ PRŮMĚRNÁ (SE) PROCENTNÍ ZMĚNA OD ZÁKLADNÍ HODNOTY PŘI KAŽDÉM CYKLU PÁTEŘE BMD: SUBJEKTY VYPLŇUJÍCÍ V PREMARINOVÝCH SKUPINÁCH A PLACEBU

Markery kostního obratu, sérový osteokalcin a močový N-telopeptid, významně poklesly (p

Účinky na ženský hypogonadismus

klinických studiích opožděné puberty v důsledku ženského hypogonadismu byl vývoj prsů indukován dávkami tak nízkými, jako je 0,15 mg. Dávka může být postupně titrována směrem nahoru v 6- až 12měsíčních intervalech podle potřeby k dosažení vhodného posunu kostního věku a případného uzavření epifýzy. Klinické studie naznačují, že dávky 0,15 mg, 0,3 mg a 0,6 mg jsou spojeny s průměrným poměrem pokročilosti kostního věku k chronologické progresi věku (BA/CA) 1,1, 1,5 a 2,1, v tomto pořadí. (PREMARIN v síle dávky 0,15 mg není komerčně dostupný). Dostupné údaje naznačují, že chronické dávkování 0,625 mg je dostatečné k vyvolání umělé cyklické menses se sekvenční léčbou progestinem a k udržení kostní minerální denzity po dosažení zralosti skeletu.

Studie iniciativy pro zdraví žen

WHI zahrnula přibližně 27 000 převážně zdravých postmenopauzálních žen do dvou podstudií, aby zhodnotila rizika a přínosy denní perorální CE (0,625 mg) – samotné nebo v kombinaci s MPA (2,5 mg) ve srovnání s placebem v prevenci některých chronických onemocnění. Primárním cílovým parametrem byla incidence ICHS (definovaná jako nefatální IM, tichý IM a úmrtí na ICHS), přičemž primárním nežádoucím výsledkem byl invazivní karcinom prsu. „Globální index“ zahrnoval nejčasnější výskyt ICHS, invazivní karcinom prsu, mrtvici, PE, karcinom endometria (pouze v podstudii CE plus MPA), kolorektální karcinom, zlomeninu kyčle nebo úmrtí z jiných příčin. Tyto podstudie nehodnotily účinky samotného CE nebo CE plus MPA na symptomy menopauzy.

Podstudie WHI Estrogen-Alone

Podstudie WHI se samotným estrogenem byla brzy zastavena, protože bylo pozorováno zvýšené riziko cévní mozkové příhody, a mělo se za to, že nebudou získány žádné další informace týkající se rizik a přínosů samotného estrogenu v předem stanovených primárních cílových parametrech.

Výsledky podstudie se samotným estrogenem, která zahrnovala 10 739 žen (průměrný věk 63 let, rozmezí 50 až 79; 75,3 procenta bílé pleti, 15,1 procenta černé pleti, 6,1 procenta Hispánky, 3,6 procenta jiné) po průměrné době sledování 7,1 roku, jsou uvedeny v tabulce 5.

TABULKA 5: RELATIVNÍ A ABSOLUTNÍ RIZIKO ZOBRAZENÉ V ESTROGENU SAMOSTATNÉM SUBSTUDIU WHIa

těch výsledků zahrnutých do „globálního indexu“ WHI, které dosáhly statistické významnosti, bylo absolutní nadměrné riziko na 10 000 žen-roků ve skupině léčené samotným CE o 12 mozkových příhod více, zatímco absolutní snížení rizika na 10 000 žen-roků bylo o 7 nižší. zlomeniny kyčle.9 Absolutní nadměrné riziko příhod zahrnutých do „globálního indexu“ bylo nevýznamných 5 příhod na 10 000 žen-roků. Mezi skupinami nebyl žádný rozdíl z hlediska mortality ze všech příčin.

V konečných centrálně hodnocených výsledcích z podstudie se samotným estrogenem nebyl po průměrném sledování hlášen žádný celkový rozdíl mezi primárními ICHS (nefatální IM, tichý IM a úmrtí na ICHS) a výskytem invazivního karcinomu prsu u žen užívajících samotný CE ve srovnání s placebem. 7,1 roku. Viz tabulka 5.

Centrálně posouzené výsledky pro příhody cévní mozkové příhody z podstudie se samotným estrogenem po průměrném sledování 7,1 roku neuvedly žádný významný rozdíl v distribuci podtypu nebo závažnosti cévní mozkové příhody, včetně fatálních cévních mozkových příhod, u žen užívajících samotný CE ve srovnání s placebem. Estrogen samotný zvyšoval riziko ischemické cévní mozkové příhody a toto zvýšené riziko bylo přítomno ve všech podskupinách vyšetřených žen.10

Načasování zahájení léčby samotnými estrogeny vzhledem k začátku menopauzy může ovlivnit celkový profil rizika a přínosu. Podstudie WHI se samotným estrogenem stratifikovaná podle věku ukázala u žen ve věku 50–59 let nevýznamný trend ke snížení rizika ICHS [poměr rizika (HR) 0,63 (95% CI 0,36–1,09)] a celkové mortality [HR 0,71 (95 procent CI 0,46-1,11)].

Podstudie WHI Estrogen Plus Progestin

Podstudie WHI estrogen plus progestin byla brzy ukončena. Podle předem definovaného pravidla zastavení překročilo po průměrném sledování 5,6 roku léčby zvýšené riziko invazivního karcinomu prsu a kardiovaskulárních příhod stanovené přínosy zahrnuté do „globálního indexu“. Absolutní nadměrné riziko příhod zahrnutých do „globálního indexu“ bylo 19 na 10 000 žen-roků.

U těch výsledků zahrnutých do „globálního indexu“ WHI, které dosáhly statistické významnosti po 5,6 letech sledování, bylo absolutní nadměrné riziko na 10 000 žen-roků ve skupině léčené CE plus MPA 7 více příhod ICHS, 8 více cévních mozkových příhod, 10 více PE a 8 více invazivních karcinomů prsu, zatímco absolutní snížení rizika na 10 000 žen-roků bylo o 6 méně kolorektálních karcinomů a o 5 méně zlomenin kyčle.

Výsledky podstudie estrogen plus progestin, která zahrnovala 16 608 žen (průměrný věk 63 let, rozmezí 50 až 79; 83,9 procenta bělochů, 6,8 procenta černochů, 5,4 procenta hispánců, 3,9 procenta ostatní) jsou uvedeny v tabulce 6. posuzovaná data po průměrné době sledování 5,6 let.

TABULKA 6: RELATIVNÍ A ABSOLUTNÍ RIZIKO ZOBRAZENÉ U STUDIE ESTROGEN PLUS PROGESTIN OF WHI V PRŮMĚRU 5,6 ROKU sa,b

Načasování zahájení estrogenové terapie vzhledem k začátku menopauzy může ovlivnit celkový profil rizika a přínosu. Podstudie WHI estrogen plus progestin stratifikovaná podle věku ukázala u žen ve věku 50–59 let nevýznamný trend ke snížení rizika celkové mortality [HR 0,69 (95% CI 0,44–1,07)].

Studie paměti iniciativy Women's Health Initiative

Do doplňkové studie WHIMS zaměřené na samotný estrogen WHI bylo zařazeno 2 947 převážně zdravých žen po menopauze po hysterektomii ve věku 65 až 79 let (45 procent bylo ve věku 65 až 69 let; 36 procent bylo ve věku 70 až 74 let; 19 procent bylo ve věku 75 let a starší) k vyhodnocení účinků samotného denního CE (0,625 mg) na výskyt pravděpodobné demence (primární výsledek) ve srovnání s placebem.

Po průměrné době sledování 5,2 roku bylo relativní riziko pravděpodobné demence u samotného CE oproti placebu 1,49 (95procentní CI 0,83-2,66). Absolutní riziko pravděpodobné demence u samotného CE oproti placebu bylo 37 oproti 25 případům na 10 000 žen-roků. Pravděpodobná demence, jak je definována v této studii, zahrnovala Alzheimerovu chorobu (AD), vaskulární demenci (VaD) a smíšené typy (s rysy AD i VaD). Nejčastější klasifikací pravděpodobné demence v léčené skupině a ve skupinách s placebem byla AD. Vzhledem k tomu, že doplňková studie byla provedena u žen ve věku 65 až 79 let, není známo, zda se tato zjištění vztahují na mladší postmenopauzální ženy [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ , a Použití ve specifických populacích ].

Do studie WHIMS estrogen plus progestin bylo zařazeno 4 532 převážně zdravých postmenopauzálních žen ve věku 65 let a starších (47 procent bylo ve věku 65 až 69 let; 35 procent bylo ve věku 70 až 74 let; 18 procent bylo ve věku 75 let a více). účinky denní CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) na výskyt pravděpodobné demence (primární výsledek) ve srovnání s placebem.

Po průměrném sledování 4 roky bylo relativní riziko pravděpodobné demence pro CE plus MPA 2,05 (95% CI, 1,21-3,48). Absolutní riziko pravděpodobné demence pro CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) oproti placebu bylo 45 oproti 22 na 10 000 žen-roků. Pravděpodobná demence, jak je definována v této studii, zahrnovala AD, VaD a smíšené typy (s rysy AD i VaD). Nejčastější klasifikací pravděpodobné demence ve skupině léčené i placebové byla AD. Vzhledem k tomu, že doplňková studie byla provedena u žen ve věku 65 až 79 let, není známo, zda se tato zjištění vztahují na mladší postmenopauzální ženy [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ , a Použití ve specifických populacích ].

Když byla data ze dvou populací sloučena podle plánu v protokolu WHIMS, hlášené celkové relativní riziko pravděpodobné demence bylo 1,76 (95% CI 1,19-2,60).

Rozdíly mezi skupinami se ukázaly v prvním roce léčby. Není známo, zda se tato zjištění vztahují na mladší postmenopauzální ženy [viz VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ , a Použití ve specifických populacích ].

REFERENCE

9. Jackson RD, a kol. Účinky konjugovaného koňského estrogenu na riziko zlomenin a BMD u postmenopauzálních žen s hysterektomií: výsledky z randomizované studie Women's Health Initiative. J Bone Miner Res. 2006;21:817-828.

10. Hendrix SL, et al. Účinky konjugovaného koňského estrogenu na mrtvici v rámci iniciativy Women's Health. Oběh. 2006;113:2425-2434.

INFORMACE PRO PACIENTA

PREMARIN® (prem-uh-rin) (konjugovaný estrogen) Tablety, USP

Přečtěte si tyto INFORMACE PRO PACIENTA dříve, než začnete užívat PREMARIN, a přečtěte si, co dostanete pokaždé, když si doplníte předpis na PREMARIN. Mohou se objevit nové informace. Tyto informace nenahrazují rozhovor s vaším poskytovatelem zdravotní péče o vašem zdravotním stavu nebo vaší léčbě.

Co je PREmarin?

PREMARIN je lék, který obsahuje směs estrogenních hormonů.

Na co se PREmarin používá?

PREMarIN se používá po menopauze k:

• Snižte střední až silné návaly horka Estrogeny jsou hormony produkované ženskými vaječníky. Vaječníky normálně přestanou produkovat estrogeny, když je ženě mezi 45 a 55 lety. Tento pokles hladiny estrogenu v těle způsobuje „změnu života“ nebo menopauzu (konec měsíčních menstruačních období). Někdy jsou oba vaječníky odstraněny během operace před přirozenou menopauzou. Náhlý pokles hladiny estrogenu způsobuje „chirurgickou menopauzu“. Když hladiny estrogenu začnou klesat, některé ženy pociťují velmi nepříjemné příznaky, jako jsou pocity tepla v obličeji, krku a hrudníku nebo náhlé silné pocity tepla a pocení („návaly horka“ nebo „návaly horka“). U některých žen jsou příznaky mírné a nebudou muset užívat estrogeny. U jiných žen mohou být příznaky závažnější.
• Léčba menopauzálních změn v pochvě a jejím okolí Vy a váš poskytovatel zdravotní péče byste měli pravidelně mluvit o tom, zda stále potřebujete léčbu přípravkem PREMARIN, abyste tyto problémy zvládli. Pokud používáte PREMARIN pouze k léčbě vašich menopauzálních změn ve vagíně a kolem ní, promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o tom, zda by pro vás nebyl lepší topický vaginální přípravek.
• Pomozte snížit pravděpodobnost vzniku osteoporózy (tenké slabé kosti) Osteoporóza z menopauzy je řídnutí kostí, které je činí slabšími a snadněji se lámou. Pokud používáte PREMARIN pouze k prevenci osteoporózy v důsledku menopauzy, poraďte se se svým poskytovatelem zdravotní péče o tom, zda by pro vás nebyla lepší jiná léčba nebo lék bez estrogenů. Cvičení se zátěží, jako je chůze nebo běh, a užívání doplňků vápníku (1500 mg/den elementárního vápníku) a vitamínu D (400-800 IU/den) může také snížit vaše šance na postmenopauzální osteoporózu. Před zahájením cvičení je důležité promluvit si o cvičení a doplňcích stravy se svým poskytovatelem zdravotní péče. Vy a váš poskytovatel zdravotní péče byste měli pravidelně mluvit o tom, zda stále potřebujete léčbu přípravkem PREMARIN.

PREmarin se také používá k:

• Léčte určité stavy u žen před menopauzou, pokud jejich vaječníky přirozeně nevytvářejí dostatek estrogenu.
• Zmírnění příznaků některých druhů rakoviny, které se rozšířily tělem, u mužů a žen

Kdo by neměl užívat PREmarin?

Neužívejte PREmarin, pokud:

• Máte neobvyklé vaginální krvácení
• V současné době máte nebo jste měli určité druhy rakoviny Estrogeny mohou zvýšit šanci na získání určitých typů rakoviny, včetně rakoviny prsu nebo dělohy. Pokud máte nebo jste měli rakovinu, promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o tom, zda byste měli užívat PREMARIN.
• Měl mrtvici nebo infarkt
• V současné době máte nebo jste měli krevní sraženiny
• V současné době máte nebo jste měli problémy s játry
• Byla jim diagnostikována porucha krvácivosti
• Jste alergičtí na PREMARIN nebo některou z jeho složek Seznam složek přípravku PREMARIN naleznete na konci této příbalové informace.
• Myslíš, že můžeš být těhotná

Informujte svého poskytovatele zdravotní péče

• Pokud máte neobvyklé vaginální krvácení Vaginální krvácení po menopauze může být varovným příznakem rakoviny dělohy. Váš poskytovatel zdravotní péče by měl zkontrolovat jakékoli neobvyklé vaginální krvácení, aby zjistil příčinu.
• O všech vašich zdravotních problémech Váš poskytovatel zdravotní péče vás možná bude muset zkontrolovat pečlivěji, pokud máte určité stavy, jako je astma (sípání), epilepsie (záchvaty), cukrovka, migréna, endometrióza, lupus, problémy se srdcem, játry, štítnou žlázou, ledvinami nebo máte vysoké hladiny vápníku ve vaší krvi.
• O všech lécích, které užíváte To zahrnuje léky na předpis i bez předpisu, vitamíny a bylinné doplňky. Některé léky mohou ovlivnit účinek přípravku PREmarin. PREMarIN může také ovlivnit, jak účinkují vaše další léky.
• Pokud se chystáte na operaci nebo budete na lůžku Možná budete muset přestat užívat PREMarIN.
• Pokud kojíte Hormony obsažené v přípravku PREMARIN mohou přecházet do vašeho mléka.

Jak mám užívat PREmarin?

• Užívejte jednu tabletu PREmarinu každý den ve stejnou dobu
• Pokud vynecháte dávku, vezměte si ji co nejdříve. Pokud je téměř čas na další dávku, vynechejte vynechanou dávku a vraťte se k normálnímu rozvrhu. Neužívejte 2 dávky současně.
• Estrogeny by měly být používány v nejnižší možné dávce pro vaši léčbu pouze tak dlouho, jak je potřeba. Vy a váš poskytovatel zdravotní péče byste měli pravidelně (například každé 3 až 6 měsíců) mluvit o dávce, kterou užíváte, a o tom, zda stále potřebujete léčbu přípravkem PREMARIN.
• Pokud ve stolici uvidíte něco, co připomíná tabletu, promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče.
• Užívejte PREmarin s jídlem nebo bez jídla.

Jaké jsou možné vedlejší účinky přípravku PREMARIN?

Nežádoucí účinky jsou seskupeny podle toho, jak závažné jsou a jak často se vyskytují, když jste léčeni.

Mezi závažné, ale méně časté nežádoucí účinky patří:

• Infarkt
• Mrtvice
• Krevní sraženiny
• Demence
• Rakovina prsu
• Rakovina sliznice dělohy (dělohy)
• Rakovina vaječníků
• Vysoký krevní tlak
• Vysoká hladina cukru v krvi
• Onemocnění žlučníku
• Problémy s játry
• Zvětšení benigních nádorů dělohy („myomy“)
• Závažné alergické reakce

Okamžitě zavolejte svého poskytovatele zdravotní péče, pokud se u vás objeví některý z následujících varovných příznaků nebo jiné neobvyklé příznaky, které se vás týkají:

• Nové bulky v prsou
• Neobvyklé vaginální krvácení
• Změny vidění nebo řeči
• Náhlé nové silné bolesti hlavy
• Silné bolesti na hrudi nebo nohou s nebo bez dušnosti, slabosti a únavy
• Oteklé rty, jazyk a obličej

Méně závažné, ale časté nežádoucí účinky zahrnují:

• Bolest hlavy
• Bolest prsou
• Nepravidelné vaginální krvácení nebo špinění
• Křeče žaludku/břicha/nadýmání
• Nevolnost a zvracení
• Ztráta vlasů
• Zadržování tekutin
• Vaginální kvasinková infekce

To nejsou všechny možné vedlejší účinky přípravku PREMARIN. Pro více informací požádejte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka o radu ohledně nežádoucích účinků. Nežádoucí účinky můžete hlásit úřadu FDA na čísle 1-800-FDA-1088.

Co mohu udělat, abych snížil své šance na výskyt závažných vedlejších účinků u PREMARIN?

• Pravidelně se poraďte se svým poskytovatelem zdravotní péče o tom, zda máte pokračovat v užívání přípravku PREMARIN
• Pokud máte dělohu, poraďte se se svým poskytovatelem zdravotní péče o tom, zda je pro vás přidání progestinu vhodné. Přidání progestinu se obecně doporučuje ženám s dělohou, aby se snížilo riziko vzniku rakoviny dělohy (dělohy).
• Okamžitě navštivte svého poskytovatele zdravotní péče, pokud během užívání přípravku PREMARIN dostanete vaginální krvácení
• Nechejte si každý rok udělat vyšetření pánve, prsu a mamograf (rentgen prsu), pokud vám váš poskytovatel zdravotní péče neřekne něco jiného. Pokud členové vaší rodiny měli rakovinu prsu nebo pokud jste někdy měla bulky v prsu nebo abnormální mamograf, možná budete muset podstupovat vyšetření prsu častěji.
• Pokud máte vysoký krevní tlak, vysoký cholesterol (tuk v krvi), cukrovku, máte nadváhu nebo užíváte tabák, můžete mít vyšší pravděpodobnost onemocnění srdce. Požádejte svého poskytovatele zdravotní péče o způsoby, jak snížit vaše šance na onemocnění srdce.

Obecné informace o bezpečném a účinném používání přípravku PREMARIN

Léky jsou někdy předepisovány na stavy, které nejsou uvedeny v příbalových informacích pro pacienty. Neužívejte PREMarIN na stavy, pro které nebyl předepsán. Nedávejte PREMarIN jiným lidem, i když mají stejné příznaky jako vy. Může jim to ublížit.

Uchovávejte PREMarIN mimo dosah dětí

Tato příbalová informace obsahuje souhrn nejdůležitějších informací o přípravku PREMARIN. Pokud byste chtěli další informace, promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče nebo lékárníkem.

Jaké jsou ingredience v PREMARINU?

PREMARIN obsahuje směs konjugovaných estrogenů, které jsou směsí estronsulfátu sodného a ekvilinsulfátu sodného a dalších složek včetně konjugátů síranu sodného, 17α-dihydroekvilin, 17α-estradiol a 17β-dihydroekvilin.

PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg a 1,25 mg tablety také obsahují následující neaktivní složky: fosforečnan vápenatý, hydroxypropylcelulóza, mikrokrystalická celulóza, prášková celulóza, hypromelóza, monohydrát laktózy, magnesium-stearát, sukroóza a polyethylenglykol oxid titaničitý.

Tablety se dodávají v různé síle a každá tableta má jinou barvu. Barevné složky jsou:

• 0,3 mg tableta (zelená barva): D&C Yellow č. 10 a FD&C Blue č. 2.
• 0,45 mg tableta (modrá barva): FD&C Blue č. 2.
• 0,625 mg tableta (hnědá barva): FD&C Blue č. 2 a FD&C Red č. 40.
• 0,9 mg tableta (bílá barva): D&C Red No. 30 a D&C Red No. 7.
• 1,25 mg tableta (žlutá barva): černý oxid železitý, žlutá D&C č. 10 a žlutá FD&C č. 6. Vzhled těchto tablet je ochrannou známkou společnosti Wyeth LLC.

Skladujte při řízené pokojové teplotě 20° - 25°C (68° - 77°F).